MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
Rahmen von molekulargenetischen Fall-Kontrollstudien untersucht
werden.
Gesamtziel ist es, genetisch bedingte Krebsrisiken möglichst
frühzeitig zu erkennen, um damit betroffene Personen
einer präventiven Behandlung zuführen zu können. Im
Rahmen dieses Projektes soll dazu in enger Kooperation
zwischen Kliniken und Forschungszentrum die Relevanz verschiedener
Enzympolymorphismen für das Erkrankungsrisiko
und die Prognose von schadstoffbelasteten Krebspatienten
bestimmt werden. Längerfristig soll untersucht werden,
welchen prädiktiven Nutzen diese Marker in der klinischen
Anwendung, d.h. in Interventionsstudien zur Chemoprävention
von Tumoren haben können.
1. Biomonitoring und Kolorektalkrebs
R.W. Owen, B. Spiegelhalder
Interventionsstudien: Es wird angenommen, dass Kalzium
in der Nahrung eine Schutzfunktion gegen Kolorektalkrebs
hat. Deshalb wurde eine Reihe von Kalziuminterventionsstudien
an Adenompatienten begonnen. Die oben erwähnte
DKFZ-Studie ist abgeschlossen und wurde publiziert. Eine
weitere, etwas größere Studie in Zusammenarbeit mit dem
Medical Department des National Hospital of Norway, Oslo
wurde ausgewertet und publiziert. Schließlich wird in Zusammenarbeit
mit der European Agency for Cancer Prevention
(ECP) eine gesamteuropäische (10 Länder), Langzeit-(3
Jahre)-Kalzium-Ballaststoff-Interventionsstudie mit Placebokontrollen
durchgeführt. Insgesamt nehmen 650 Patienten
an der Studie teil; bei 800 ist die Intervention bereits abgeschlossen.
Das Verhältnis zwischen Zellproliferation, Adenomrezidiv
und intestinalen Lipid- und Mineralstoffwerten und
dem Antioxidantienstatus im Blut soll in den nächsten Jahren
untersucht werden.
Einfluss von Phenolen und Lipiden in Speiseöl sowie Antioxidantien
in Rotwein auf die Krebsentstehung: Eine erhöhte
Aufnahme von polyphenolischen Antioxidantien ist
mit einer Verringerung von „oxidative stress“ verbunden
und damit auch mit einer geringeren Krebsinzidenz. Um
diese Zusammenhänge zu klären, wurde ein Spektrum
neuer Analysenmethoden entwickelt zur Bestimmung des
Antioxidantiengehalts in Speiseöl und Rotwein.
Untersuchungen auf Phytinsäure in biologischen Proben:
Phytinsäure (PA) ist ein wichtiges Antioxidans, das in bestimmten
Nahrungsmitteln mit hohem Ballaststoffgehalt,
wie z. B. Getreide und Hülsenfrüchten, vorkommt. Phytinsäure
wirkt antioxidativ, indem sie elementares Eisen bindet,
so dass eine Fenton-Reaktion verhindert wird und keine
reaktiven Sauerstoffradikale (ROS) entstehen. Im vergangenen
Jahr wurde eine HPLC-Methode zur Bestimmung des
PA-Gehalts in Lebensmitteln und anderen biologischen Proben
(insbesondere Stuhlproben) entwickelt, um ihren möglichen
Einsatz zur Prävention von Kolorektalkrebs zu prüfen.
Die Methode basiert auf der lonenpaar-Chromatographie
und wurde im Vergleich mit publizierten Arbeiten validiert.
Bisher wurde PA in Stuhlproben aus einer Kalziuminterventionsstudie
mit Placebokontrolle an Adenompatienten bestimmt
(in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Umweltepidemiologie;
J. Wahrendorf). Bei diesen Patienten zeigte
sich eine starke Assoziation zwischen PA und dem Eisengehalt
im Stuhl. Dies stützt die Vermutung, dass die
Chelatbildung Eisen bei der ROS-Produktion behindert.
[Owen R.W. In: Carcinogenic and anticarcinogenic factors
in food (G. Eisenbrand, A.D. Dayan, P.S. Elias, W. Grunow,
J. Schlatter Eds), DFG, Wiley-VCH, 43-75, 2000]
Abteilung C010
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Untersuchungen auf reaktive Sauerstoffradikale in biologischem
Material: Es wurde eine zuverlässige HPLC-Methode
entwickelt und optimiert, bei der ROS über die Bildung
von hydroxilierten Salizylsäurederivaten bestimmt werden.
Die Methode wird derzeit auf die Analyse der ROS-Produktion
in der Stuhlmatrix angewandt, was bisher nicht möglich
war, und hat gezeigt, dass ROS in höherem Maße als bisher
angenommen gebildet werden. Mit dieser neuen empfindlichen
Methode sollen umfangreiche Korrelationsanalysen
zwischen PA- und ROS-Werten, Zellproliferation und intestinaler
Biochemie (Stuhllipide und Mineralstoffgehalt) durchgeführt
werden [Owen R.W. In: Biomarkers in cancer chemoprevention
(A.B. Miller, H. Bartsch, L. Dragsted, H. Vainio
Eds.). IARC Scientific Publications No 154, 101, 2001]
1.1 Interventionsstudien und Kolorektalkrebs
R.W. Owen, G. Würtele, B. Spiegelhalder
In Zusammenarbeit mit Jürgen Wahrendorf, Abt. Umweltepidemiologie,
DKFZ, Björn Hofstad, Morton H. Vatn, Rikshospitalet,
Oslo, Norwegen, Claire Bonithon-Kopp, Jean Faivre, ECP Colon
Cancer Working Group, Faculté de Medicine, Dijon, Frankreich.
Einem hoher Gehalt an Kalzium und/oder einem hohen
Ballaststoffgehalt in der Nahrung wird ein protektiver Effekt
in bezug auf Kolorektalkrebs zugeschrieben. Die Wirkung
kann durch eine Chelatbildung (durch Kalzium) und durch
eine Verdünnung (durch Ballaststoffe) von möglicherweise
co-karzinogenen intestinalen Lipiden erklärt werden. Um
diese Hypothese zu prüfen, wurden verschiedene Interventionsstudien
bei Adenompatienten durchgeführt. Weiterhin
wurde gemeinsam mit der European Cancer Prevention
Organisation (ECP) dreijährige Interventionsstudie
in 10 europäischen Ländern an Patienten durchgeführt.
Insgesamt 665 Patienten beteiligten sich an dieser Studie
und die Intervention wurde im Juli 1997 abgeschlossen.
Das Verhältnis zwischen Zellproliferation, Adenomrezidiv, intestinalen
Lipid- und Mineralstoffwerten, Blut-DNA und Antioxidansstatus
und dem Effekt der Intervention auf diese
Parameter wird zur Zeit ausgewertet und sollte in den folgenden
2 Jahren beendet sein. Vorläufige Ergebnisse zeigen,
dass die Einnahme von Calcium protektiv ist und Ballaststoffe
als Risiko anzusehen sind. [Kopp, C. et al. Lancet
356, 1300, 2000].
1.2 Einfluss von Phenolen und Lipiden in Speiseöl
sowie deren Vorläufer auf die Entstehung von
Brust- und Dickdarmkrebs
R.W. Owen, R. Haubner, B. Spiegelhalder
In Zusammenarbeit mit William E. Hull, Zentrale Spektroskopie,
DKFZ; Attilio Giacosa, Istituto Nazionale per la Ricerca sul
Cancro, Genova, Italien und Petcharin Srivatanakul, National
Cancer Institute, Bangkok, Thailand
a) Oliven und Olivenöl
Die Mittelmeerdiät wird mit einem verringerten Vorkommen
einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere
von Darm- und Brustkrebs. Ein Hauptgrund dafür
ist der hohe Verbrauch von Olivenöl, das über 70% seiner
Lipide als Ölsäure (einfach ungesättigte Fettsäure) enthält
und zusätzlich verschiedene Phenole. Da in neuesten Veröffentlichungen
der Konsum von mehrfach ungesättigten
Fettsäuren mit der Ätiologie von Brustkrebs in Zusammenhang
gebracht wurde und um feststellen, warum Olivenöl
im Vergleich zu anderen Ölen bezüglich eines möglichen
protektiven Effekt überlegen zu sein scheint, wird der Phenolgehalt
(Antioxidantien) und der Gehalt an Lipiden in
einer Serie von Olivenölen und Saatölen (n = 30) des italie-