MDCK-MRP2 - Dkfz

344
Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Toxikologie und Chemotherapie (E100)
Leiter: Prof. Dr. med. Martin Berger
Gastwissenschaftler
Dr. Spiro M. Konstantinov (5 - 8/02, 12/03; Sofia, Bulgarien)
Dr. Milka Georgieva (5-7/02, 12/02- 2/03, 10-12/03, Sofia,
Bulgarien)
Prof. Dr. Iana Tsoneva (10 - 12/02, 5-7/03, Sofia, Bulgarien)
Doktoranden
Cristina Voß
Hassan Adwan
Maike Leible (- 10/02)
Jan Sänger (- 10/02)
Tobias Bäuerle (- 12/03)
Magdalena Kraus (- 12/03)
Michael Rodenbach (1/03 -)
Ergyl Eyol (1/03 -)
Jenny Mohr (5/03 -)
Diplomanden
Nils Burger (6/03 -)
Technisches Personal
Birgit Kaiser (½)
Gerd Braun
Therapeutische Fortschritte in der Onkologie sind eng an
den verbesserten Nachweis geringer Mengen von Tumorzellen
und an die Entwicklung und toxikologische
Beurteilung von Substanzen gekoppelt, die Krebswachstum
hemmen.
Der Nachweis von wenigen Tumorzellen ist durch molekularbiologische
Techniken prinzipiell möglich geworden,
muss für jede Tumorart in der Praxis aber erst etabliert
werden. Diese Arbeit ist sinnvoll, weil geringe Mengen an
Tumorzellen therapeutisch leichter positiv beeinflussbar
sind. In diesem Zusammenhang ist die Detektion von Tumorzellen
zu sehen, die mit Hilfe von Mutationen des
K-ras Gens oder mittels epithelialer Marker (Cytokeratin
20, Guanylylcyclase C) nachgewiesen wurden.
Neue, mehr selektiv antineoplastisch wirksame Verbindungen
beeinflussen häufig die Signaltransduktion der
Zelle. Alkylphosphocholine, eine neue Gruppe membranwirksamer
Verbindungen, hemmen das Krebswachstum
konzentrationsabhängig (sowohl zytotoxisch als auch
Apoptose- auslösend und differenzierend). Die Identifizierung
der molekularen Wirkungen ist ein weiteres mittelfristiges
Forschungsziel. Die Wirkung auf Metastasen im
Skelett und in der Leber wird an spezifischen Modellen
untersucht, die pathophysiologisch den klinischen Vorbildern
möglichst nahe kommen.
Abb. 1: Eine synergistische Wirkung (beobachtete Effekte)
resultiert aus der Kombination des Alkylphosphocholins ErPC3 mit
einem Antisense Oligonukleotid, das gegen bcr gerichtet ist.
E100
Toxikologie und Chemotherapie
Nachweis von disseminierten
Kolonkarzinomzellen (E100 - 01)
M.R. Berger, C. Dieterle, M. Conzelmann, M. Kraus
In Zusammenarbeit mit Dr. U. Linnemann, Städtisches Klinikum
Nord, Nürnberg
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Kolonkarzinome weisen in der Hälfte aller Fälle Mutationen
des K-ras Gens auf. Der sensitive Nachweis dieser Mutation
mittels PCR-RFLP sowie der Nachweis epithelialer Marker
(CK20, GCC) mittels RT-PCR wurde verwendet, um geringe
Mengen K-ras mutierter Kolonkarzinomzellen bzw.
epithelialer Zellen in verschiedenen Geweben (Leber,
Lymphknoten, Knochenmark) von Patienten nachzuweisen,
die wegen eines Kolonkarzinoms operiert wurden. Die
Sensitivität des Nachweises aller drei Marker (K-ras, CK20,
GCC) ist gegenüber der Histologie deutlich verbessert. Das
Vorhandensein von disseminierten Tumorzellen in potentiellen
Zielgeweben einer Metastasierung erlaubt eine genauere
Klassifizierung der Patienten [1-2].
Alkylphosphocholine (E100 - 02)
M.R. Berger, S.M. Konstantinov, M. Georgieva,
I. Tsoneva
In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. H. Eibl, Max Planck Institut für
Biophysikalische Chemie, Göttingen; Prof. Dr. C. Unger, Klinik für
Tumorbiologie, Freiburg
Alkylphosphocholine sind Verbindungen, die sich -wegen
ihrer hohen Ähnlichkeit mit natürlichen Membranbestandteilen-
in Zellmembranen anreichern und dort Wirkungen
auslösen, die als antineoplastisch, antiviral und antileishmanial
charakterisiert werden können. Der Mechanismus der antineoplastischen
Wirkung beruht -zumindest teilweise- auf
der Auslösung von Apoptose in den exponierten Krebszellen.
Untersuchungen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen
haben gezeigt, daß Alkylphosphocholine mit einer Kettenlänge
von 22 Kohlenstoff-Atomen sowie einer Doppelbindung
in der Alkoholkette intravenös applizierbar werden
und deshalb als eigene Untergruppe gewertet werden können.
Insgesamt ist diese Gruppe von antineoplastischen
Verbindungen arm an schädlichen Nebenwirkungen und
weist Eigenwirkungen auf, wie die Stimulation von hämatopoetischen
Zellen, die diese Gruppe als Bestandteil einer
Kombinationschemotherapie besonders geeignet erscheinen
lassen, z.B. mit spezifischen Antisense Oligonukleotiden
(Abb. 1) [3-5,7].
% Control
120
100
80
60
40
20
0
CFU - K562 combination therapy
Control
ErPC3(10)+ASO(5)
ErPC3(10)+ASO(10)
ErPC3(20)+ASO(5)
ErPC3(20)+ASO(10)
ErPC3(30)+ASO(5)
ErPC3(30)+ASO(10)
Experimental groups
observed values
expected values