MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Studie mit dem Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC)
356 Familien mit krankheits-assoziierten BRCA1-Mutationen
analysiert. [3]. Im Gegensatz zu früheren Arbeiten stellte
sich heraus, dass in Familien mit BRCA1-Mutationen in der
zentralen Genregion mehr Ovarialkarzinome auftraten als
in Familien mit Mutationen außerhalb dieser Region. Mutationen
in der zentralen Genregion waren mit einem niedrigeren
Brustkrebsrisiko, Mutationen in der 3´-Genregion mit
einem niedrigeren Ovarialkarzinomrisiko assoziiert als andere
Mutationen. Die Bestimmung von Genotyp-Phänotyp-
Korrelationen ist wichtig für die genetische Beratung und
das klinische Management von BRCA1-Mutationsträgern.
1.3 Immunhistochemische und histopathologische
Merkmale von BRCA1/2-assoziierten Mammaund
Ovarialkarzinomen
In Zusammenarbeit mit dem BCLC wurden mehrere internationale
Studien zur Charakterisierung der histologischen
Merkmale der BRCA1/2-assoziierten Mamma- und Ovarialkarzinome
durchgeführt. Die Bestimmung der immunhistochemischen
Profile von BRCA1/2-assoziierten Mammakarzinomen
ergab, dass BRCA1-assoziierte Mammakarzinome
häufiger Östrogen- und Progesteronrezeptor-negativ,
HER-2-negativ und p53-positiv waren, wohingegen BRCA2assoziierte
Tumoren keine unterschiedliche Expression dieser
Proteine im Vergleich zu Kontrolltumoren aufwiesen
[4]. Diese Ergebnisse zeigen, dass BRCA1-assoziierte Tumoren
neben einer besonderen Morphologie auch einen besonderen
immunhistochemischen Phänotyp haben. Anhand
dieser Daten ist es möglich, das Brustkrebsrisikos von
BRCA1-Mutationsträgern zu schätzen.
In einer weiteren Studie wurde beobachtet, dass BRCA1assoziierte
Ovarialkarzinome häufiger vom Subtyp des
invasiven serösen Adenokarzinoms waren als vom Subtyp
der Borderline-Tumoren oder muzinösen Tumoren. Darüber
hinaus hatten sie häufiger einen höheren Differenzierungsgrad,
eine geringere solide Komponente und zeigten
häufiger eine starke p53-Expression [5]. Die Verteilung
der pathologischen Parameter bei den BRCA2-assoziierten
Ovarialkarzinomen ähnelte der Verteilung bei den
BRCA1-assoziierten Tumoren.
2 Bestimmung von Risikofaktoren für Brustkrebs
und Therapie prädiktiven Faktoren
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeiten ist die Identifizierung
von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren,
die das Risiko einer Frau, an einem sporadischen Mammakarzinom
zu erkranken, beeinflussen sowie die Identifizierung
von Faktoren, die das individuelle Ansprechen-, Nicht-
Ansprechen und die Toxizität einer Behandlung mit Chemotherapeutika
vorhersagen [6].
Auf der klinischen Grundlage einer Fall-Kontroll und prospektiven
Therapiestudie untersuchen wir durch Genotyp/
Phänotyp-Korrelationen bei gesunden Frauen und Mammakarzinompatientinnen
sowie durch Expressionsstudien an
Mammatumoren die Bedeutung einer Reihe von potentiell
relevanten polymorphen Enzymen, die bei der Östrogenbiosynthese,
dem Östrogen-, Fremdstoff- und Sauerstoffmetabolismus,
der DNA-Reparatur eine Rolle spielen, aber
auch Rezeptoren, Tumorsuppressoren, Signaltransduktoren,
Transportermoleküle und Wachstumsfaktoren. Zu
den klinischen und histo-pathologischen Daten der Patientinnen
werden zusätzlich von allen Studienteilnehmerinnen
potentielle Risikofaktoren wie z.B. Ernährungs- und Lebenstilfaktoren,
Schwangerschaften, Hormoneinnahmen und
Arbeitsplatzrisiken durch Befragung anhand eines standar-
B055
Molekulargenetik des Mammakarzinoms
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
disierten Fragebogens erfasst. Die epidemiologischen, molekularbiologischen,
immunhistochemischen und klinischen
Daten werden in univariater und multivariater Analyse auf
ihre Aussagefähigkeit bezüglich eines Mammakarzinomrisikos
und/oder der Tumoransprechbarkeit ausgewertet. Die Abschätzung
der Risiken äußerer Einflüsse sowie die Abhängigkeit
von den genetischen Polymorphismen soll einen
Beitrag für die Entwicklung von wirksamen Ansätzen zur
Prävention dieser Krankheit und zur Therapieprädiktion
leisten.
Publikationen (* = externer Koautor)
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Ausgabe vom 11.10. 2002.