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MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt E<br />

Innovative Krebsdiagnostik und -therapie<br />

unterschiedlichen Dosen (Range: 12 Gy - 61 Gy) bestrahlt.<br />

Als Kontrolle dienten zwei Gruppen mit jeweils 6 Tieren.<br />

Die biologischen Endpunkte in der Nachbeobachtungsphase<br />

waren: akute strahleninduzierte Reaktionen sowie Latenzzeit<br />

und Häufigkeit des Auftretens neurologischer Veränderungen.<br />

Aus den ermittelten Daten wurden Dosis-<br />

Wirkungskurven erstellt. Die resultierenden ED -Werte<br />

50<br />

(Dosis mit 50%iger Komplikationswahrscheinlichkeit) für das<br />

Entstehen einer strahlenbedingten Myelopathie wurden<br />

für RBE-Kalkulationen herangezogen [1, 2].<br />

Die Latenzzeit bis zum Auftreten neurologischer Veränderungen<br />

betrug im Mittel 167 Tage, wobei 80 % aller Symptome<br />

zwischen 136 und 212 Tagen auftraten. Die mediane<br />

Latenzzeit nach Schwerionen war bei dem im Bragg-<br />

Peak bestrahlten Tiere kürzer (T = 157 Tage) als bei Tie-<br />

50<br />

ren, die mit Kohlenstoffionen aus der Plateau-Region behandelt<br />

wurden (T = 178 Tage). Die effektive Dosis, bei<br />

50<br />

der sich eine Schadenswahrscheinlichkeit von 50 % ergibt<br />

(ED ) betrug für Bestrahlungen im Eingangsbereich des<br />

50<br />

Kohlenstoffstrahls 17.1±0.8 Gy für Einzeldosen und<br />

24.9±0.7 Gy für 2 Fraktionen im zeitlichen Abstand von 24<br />

Stunden. Bestrahlungen des Rückenmarks im Bragg-Peak<br />

ergab ED -Werte von 13.9±0.8, und 15.8±0.7 Gy für 1<br />

50<br />

bzw. 2 Fraktionen. Die hieraus resultierenden<br />

Fraktionierungseffekte waren bei Bestrahlung im 12C Bragg<br />

Maximum deutlich verringert. Die aus den Messungen kalkulierten<br />

RBE-Werte betrugen 1.43±0.08 und 1.37±0.12<br />

(für 1 bzw. 2 Fraktionen im Eingangsbereich) und<br />

1.76±0.05, bzw. 2.16±0.11 (für 1 und 2 Fraktionen im<br />

Bragg-Peak).<br />

Die gefundenen Fraktionierungseffekte im Eingangsbereich<br />

der Schwerionen bestätigen die erhoffte Schonung des<br />

dort liegenden Normalgewebes. Der geringe Fraktionierungseffekt<br />

im Bragg-Peak unterstreicht die hohe Effizienz<br />

dieser Bestrahlungsform. Die gefundenen Daten zeigen<br />

auch ein gute Übereinstimmung mit Untersuchungen<br />

zu Strahlenspätschäden des normalen Hirngewebes nach<br />

Photonen- und Schwerionenbestrahlung [3].<br />

Im Rahmen grundlegender Studien zur Strahlenwirkung<br />

wurde an Modelltumoren geprüft, ob eine superfraktionierte<br />

Bestrahlung mit Einzelfraktionen hoher Dosisleistung<br />

eine kontinuierliche Langzeitbestrahlung mit niedriger Dosisleistung<br />

isoeffektiv ersetzen kann [4,5]. Ein zweites Projekt<br />

beschäftigte sich auf Zellkulturebene mit dem Mechanismus<br />

der Strahlensensibilisierung bei einer Chemo-Radiotherapie<br />

mit Pentoxifylline [6].<br />

Um die spezifische biologische Effektivität von C12 Strahlen<br />

gegenüber Photonen zu verstehen, untersuchen wir<br />

in einem weiteren Projekt in vitro die grundlegende differentielle<br />

Reponse von Normalgewebs- und Tumorzellen<br />

mittels genomweiten cDNA Arrays und Proteinanalysen.<br />

Insbesondere wird die differentielle Gen- und Proteinexpression<br />

in humanen primären Endothelzellen und Fibroblasten,<br />

humanen Glioblastom und Prostatakarzinomzellen<br />

nach physikalisch dosisäquivalenten Bestrahlungen mittels<br />

Photonen und C12 Ionen verglichen.<br />

Publikationen (* = externer Koautor)<br />

[1] Debus J., Scholz M.*, Haberer T.*, Peschke P., Jäkel O.,<br />

Karger C.P., Wannenmacher M.* Radiation tolerance of the rat<br />

spinal cord after irradiation with high-dose photons and carbon<br />

ions. Radiat Res, 160 (2003) 536-542.<br />

[2] Peschke P., Karger C.P., Scholz M.*, Debus J. Radiation myelitis<br />

of the rat spinal cord after single and split doses of photons<br />

and carbon ions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 57(2 Suppl) (2003)<br />

S348.<br />

Abteilung E050<br />

Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapie<br />

[3] Karger C.P., Münter M.W., Heiland S.*, Peschke P., Debus J.,<br />

Hartmann G.H. Dose response curves and tolerance doses for<br />

late functional changes in the normal rat brain after stereotactic<br />

radiosurgery evaluated by magnetic resonance imaging: influence<br />

of endpoints and follow up time. Radiat Res, 157 (2002)<br />

617-625.<br />

[4] Harms W.*, Peschke P., Weber K.J.*, Hensley F.W.*, Wolber<br />

G., Debus J., Wannenmacher M. Dose-dependent differential effects<br />

of low and pulsed dose-rate brachytherapy in a radioresistant<br />

syngenic rat prostate tumour model. Int J Radiat Biol, 78<br />

(2002) 617-623.<br />

[5] Harms W.*, Peschke P., Ehemann V.*, Weber K.*, Zuna I.,<br />

Debus J., Wannenmacher M.* Differential effects of interstitial<br />

PDR and CLDR brachytherapy on cell cycle progression in a syngeneic<br />

rat prostate tumor model. Int J Radiat Oncol Biol Phys,<br />

57(2 Suppl) (2003) S142-143.<br />

[6] Strunz A.M., Peschke P., Waldeck W., Ehemann V.*, Kissel M.,<br />

Debus J. Preferential radiosensitization in p53-mutated human<br />

tumour cell lines by pentoxifylline-mediated disruption of the G2/<br />

M-checkpoint control. International Journal of Radiation Biology,<br />

78, (2002) 721-732.<br />

Wasserlösliche synthetische Polymere zur<br />

Verbesserung des tumorgerichteten Transports<br />

von Wirkstoffen.<br />

T. Lammers, P. Peschke, M. Kissel, J. Debus<br />

In Zusammenarbeit mit: J. Schuhmacher DKFZ E030, F. Kiessling<br />

DKFZ E020, U. Haberkorn DKFZ E060, V. Ehemann, Universität<br />

Heidelberg, E. Friedrich, Universität Koblenz-Landau, K. Ulbrich,<br />

V. Subr, M. Pechar, Institut of Macromolecular Chemistry, Academy<br />

of Science, Prag, Tschechische Republik, S. Lavi, Tel Aviv<br />

University, Israel, G. Storm, Utrecht University, Netherlands,<br />

R.P. Mason UT Southwestern Medical Center Dallas TX, USA.<br />

Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Studien belegen,<br />

dass die Wirksamkeit vieler Chemotherapeutika, insbesondere<br />

in soliden Tumoren, eher begrenzt ist. Zurückführen<br />

lässt sich dies u. a. auf zelluläre Resistenzmechanismen<br />

aber auch auf das ungünstige pharmakologische Verhalten<br />

der meist niedermolekularen Substanzen, mit denen<br />

therapeutisch wirksame Konzentrationen in soliden<br />

Tumoren bei tolerierbaren Nebenwirkungen derzeit nur<br />

schwer erzielt werden können. Um die klinischen Wirkungen<br />

dieser Substanzen zu optimieren und um therapiebegrenzende<br />

Nebenwirkungen zu reduzieren, sind Verbesserungen<br />

im Bereich des tumorgerichteten Transportes,<br />

der pharmakokinetischen Verteilung sowie der Anreicherung<br />

von aktiven zytotoxischen Substanzen in soliden Tumoren<br />

notwendig. Diesen Forderungen entsprechen Verfahren,<br />

mit deren Hilfe pharmakologische Wirkstoffe selektiv<br />

in gewünschte Zielstrukturen transportiert werden (Drug<br />

Delivery). Klassische Beispiele sind zelluläre Carrier (z.B. Erythrozyten,<br />

Leukozyten), partikuläre Carrier (z.B. Liposomen,<br />

Mikro/Nanosphären) sowie makromolekulare Carrier (z.B.<br />

Antikörper, Polyzucker, Polypeptide und synthetische Polymere),<br />

die sich derzeit in präklinischen und klinischen Überprüfungen<br />

befinden. Die Konjugation oder Verpackung von<br />

Wirkstoffen in Trägermoleküle hat grundsätzliche Auswirkungen<br />

auf das pharmakokinetische und pharmakodynamische<br />

Verhalten der Substanzen, und soll helfen tumorassoziierte<br />

Barrieren und körpereigene Mechanismen zur<br />

Erhaltung der Homeostasis zu überwinden.<br />

Ziel der vorliegenden Forschungsaktivität ist die Synthese<br />

und die biologische Charakterisierung eines polymer-gestützten<br />

Trägersystems für den Einsatz in der kombinierten Radio-Chemotherapie.<br />

Wasserlösliche Polymere auf der Basis<br />

von Poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamid) (pHPMA) er-<br />

DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003<br />

315

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