MDCK-MRP2 - Dkfz
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Forschungsschwerpunkt E<br />
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie<br />
unterschiedlichen Dosen (Range: 12 Gy - 61 Gy) bestrahlt.<br />
Als Kontrolle dienten zwei Gruppen mit jeweils 6 Tieren.<br />
Die biologischen Endpunkte in der Nachbeobachtungsphase<br />
waren: akute strahleninduzierte Reaktionen sowie Latenzzeit<br />
und Häufigkeit des Auftretens neurologischer Veränderungen.<br />
Aus den ermittelten Daten wurden Dosis-<br />
Wirkungskurven erstellt. Die resultierenden ED -Werte<br />
50<br />
(Dosis mit 50%iger Komplikationswahrscheinlichkeit) für das<br />
Entstehen einer strahlenbedingten Myelopathie wurden<br />
für RBE-Kalkulationen herangezogen [1, 2].<br />
Die Latenzzeit bis zum Auftreten neurologischer Veränderungen<br />
betrug im Mittel 167 Tage, wobei 80 % aller Symptome<br />
zwischen 136 und 212 Tagen auftraten. Die mediane<br />
Latenzzeit nach Schwerionen war bei dem im Bragg-<br />
Peak bestrahlten Tiere kürzer (T = 157 Tage) als bei Tie-<br />
50<br />
ren, die mit Kohlenstoffionen aus der Plateau-Region behandelt<br />
wurden (T = 178 Tage). Die effektive Dosis, bei<br />
50<br />
der sich eine Schadenswahrscheinlichkeit von 50 % ergibt<br />
(ED ) betrug für Bestrahlungen im Eingangsbereich des<br />
50<br />
Kohlenstoffstrahls 17.1±0.8 Gy für Einzeldosen und<br />
24.9±0.7 Gy für 2 Fraktionen im zeitlichen Abstand von 24<br />
Stunden. Bestrahlungen des Rückenmarks im Bragg-Peak<br />
ergab ED -Werte von 13.9±0.8, und 15.8±0.7 Gy für 1<br />
50<br />
bzw. 2 Fraktionen. Die hieraus resultierenden<br />
Fraktionierungseffekte waren bei Bestrahlung im 12C Bragg<br />
Maximum deutlich verringert. Die aus den Messungen kalkulierten<br />
RBE-Werte betrugen 1.43±0.08 und 1.37±0.12<br />
(für 1 bzw. 2 Fraktionen im Eingangsbereich) und<br />
1.76±0.05, bzw. 2.16±0.11 (für 1 und 2 Fraktionen im<br />
Bragg-Peak).<br />
Die gefundenen Fraktionierungseffekte im Eingangsbereich<br />
der Schwerionen bestätigen die erhoffte Schonung des<br />
dort liegenden Normalgewebes. Der geringe Fraktionierungseffekt<br />
im Bragg-Peak unterstreicht die hohe Effizienz<br />
dieser Bestrahlungsform. Die gefundenen Daten zeigen<br />
auch ein gute Übereinstimmung mit Untersuchungen<br />
zu Strahlenspätschäden des normalen Hirngewebes nach<br />
Photonen- und Schwerionenbestrahlung [3].<br />
Im Rahmen grundlegender Studien zur Strahlenwirkung<br />
wurde an Modelltumoren geprüft, ob eine superfraktionierte<br />
Bestrahlung mit Einzelfraktionen hoher Dosisleistung<br />
eine kontinuierliche Langzeitbestrahlung mit niedriger Dosisleistung<br />
isoeffektiv ersetzen kann [4,5]. Ein zweites Projekt<br />
beschäftigte sich auf Zellkulturebene mit dem Mechanismus<br />
der Strahlensensibilisierung bei einer Chemo-Radiotherapie<br />
mit Pentoxifylline [6].<br />
Um die spezifische biologische Effektivität von C12 Strahlen<br />
gegenüber Photonen zu verstehen, untersuchen wir<br />
in einem weiteren Projekt in vitro die grundlegende differentielle<br />
Reponse von Normalgewebs- und Tumorzellen<br />
mittels genomweiten cDNA Arrays und Proteinanalysen.<br />
Insbesondere wird die differentielle Gen- und Proteinexpression<br />
in humanen primären Endothelzellen und Fibroblasten,<br />
humanen Glioblastom und Prostatakarzinomzellen<br />
nach physikalisch dosisäquivalenten Bestrahlungen mittels<br />
Photonen und C12 Ionen verglichen.<br />
Publikationen (* = externer Koautor)<br />
[1] Debus J., Scholz M.*, Haberer T.*, Peschke P., Jäkel O.,<br />
Karger C.P., Wannenmacher M.* Radiation tolerance of the rat<br />
spinal cord after irradiation with high-dose photons and carbon<br />
ions. Radiat Res, 160 (2003) 536-542.<br />
[2] Peschke P., Karger C.P., Scholz M.*, Debus J. Radiation myelitis<br />
of the rat spinal cord after single and split doses of photons<br />
and carbon ions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 57(2 Suppl) (2003)<br />
S348.<br />
Abteilung E050<br />
Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapie<br />
[3] Karger C.P., Münter M.W., Heiland S.*, Peschke P., Debus J.,<br />
Hartmann G.H. Dose response curves and tolerance doses for<br />
late functional changes in the normal rat brain after stereotactic<br />
radiosurgery evaluated by magnetic resonance imaging: influence<br />
of endpoints and follow up time. Radiat Res, 157 (2002)<br />
617-625.<br />
[4] Harms W.*, Peschke P., Weber K.J.*, Hensley F.W.*, Wolber<br />
G., Debus J., Wannenmacher M. Dose-dependent differential effects<br />
of low and pulsed dose-rate brachytherapy in a radioresistant<br />
syngenic rat prostate tumour model. Int J Radiat Biol, 78<br />
(2002) 617-623.<br />
[5] Harms W.*, Peschke P., Ehemann V.*, Weber K.*, Zuna I.,<br />
Debus J., Wannenmacher M.* Differential effects of interstitial<br />
PDR and CLDR brachytherapy on cell cycle progression in a syngeneic<br />
rat prostate tumor model. Int J Radiat Oncol Biol Phys,<br />
57(2 Suppl) (2003) S142-143.<br />
[6] Strunz A.M., Peschke P., Waldeck W., Ehemann V.*, Kissel M.,<br />
Debus J. Preferential radiosensitization in p53-mutated human<br />
tumour cell lines by pentoxifylline-mediated disruption of the G2/<br />
M-checkpoint control. International Journal of Radiation Biology,<br />
78, (2002) 721-732.<br />
Wasserlösliche synthetische Polymere zur<br />
Verbesserung des tumorgerichteten Transports<br />
von Wirkstoffen.<br />
T. Lammers, P. Peschke, M. Kissel, J. Debus<br />
In Zusammenarbeit mit: J. Schuhmacher DKFZ E030, F. Kiessling<br />
DKFZ E020, U. Haberkorn DKFZ E060, V. Ehemann, Universität<br />
Heidelberg, E. Friedrich, Universität Koblenz-Landau, K. Ulbrich,<br />
V. Subr, M. Pechar, Institut of Macromolecular Chemistry, Academy<br />
of Science, Prag, Tschechische Republik, S. Lavi, Tel Aviv<br />
University, Israel, G. Storm, Utrecht University, Netherlands,<br />
R.P. Mason UT Southwestern Medical Center Dallas TX, USA.<br />
Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Studien belegen,<br />
dass die Wirksamkeit vieler Chemotherapeutika, insbesondere<br />
in soliden Tumoren, eher begrenzt ist. Zurückführen<br />
lässt sich dies u. a. auf zelluläre Resistenzmechanismen<br />
aber auch auf das ungünstige pharmakologische Verhalten<br />
der meist niedermolekularen Substanzen, mit denen<br />
therapeutisch wirksame Konzentrationen in soliden<br />
Tumoren bei tolerierbaren Nebenwirkungen derzeit nur<br />
schwer erzielt werden können. Um die klinischen Wirkungen<br />
dieser Substanzen zu optimieren und um therapiebegrenzende<br />
Nebenwirkungen zu reduzieren, sind Verbesserungen<br />
im Bereich des tumorgerichteten Transportes,<br />
der pharmakokinetischen Verteilung sowie der Anreicherung<br />
von aktiven zytotoxischen Substanzen in soliden Tumoren<br />
notwendig. Diesen Forderungen entsprechen Verfahren,<br />
mit deren Hilfe pharmakologische Wirkstoffe selektiv<br />
in gewünschte Zielstrukturen transportiert werden (Drug<br />
Delivery). Klassische Beispiele sind zelluläre Carrier (z.B. Erythrozyten,<br />
Leukozyten), partikuläre Carrier (z.B. Liposomen,<br />
Mikro/Nanosphären) sowie makromolekulare Carrier (z.B.<br />
Antikörper, Polyzucker, Polypeptide und synthetische Polymere),<br />
die sich derzeit in präklinischen und klinischen Überprüfungen<br />
befinden. Die Konjugation oder Verpackung von<br />
Wirkstoffen in Trägermoleküle hat grundsätzliche Auswirkungen<br />
auf das pharmakokinetische und pharmakodynamische<br />
Verhalten der Substanzen, und soll helfen tumorassoziierte<br />
Barrieren und körpereigene Mechanismen zur<br />
Erhaltung der Homeostasis zu überwinden.<br />
Ziel der vorliegenden Forschungsaktivität ist die Synthese<br />
und die biologische Charakterisierung eines polymer-gestützten<br />
Trägersystems für den Einsatz in der kombinierten Radio-Chemotherapie.<br />
Wasserlösliche Polymere auf der Basis<br />
von Poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamid) (pHPMA) er-<br />
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003<br />
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