MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Chemokin: RANTES bei der akuten Abstoßung allogener
Transplantate funktionell untersucht. Die intravenöse Gabe
des antagonistischen Chemokin-Analogs Met-RANTES und
des nicht peptidergen Chemokin-Rezeptor CCR1 Antagonisten
BX 471 bewirkte eine Reduktion der akuten Entzündung
und eine Abnahme der Abstoßung in Nieren-,
Herz- und Dünndarmtransplantaten. Wir konnten zudem
zeigen, daß Met-RANTES die Wirkung einer niedrig-dosierten
Cyclosporin A Immunsuppression wirkungsvoll verstärkte.
In vitro Untersuchungen zum möglichen Mechanismus
dieser Met-RANTES Wirkung ergaben, daß unter physiologischen
Flußbedingungen die Arretierung von Monozyten
an aktiviertes mikrovaskuläres Endothel durch eine Blockade
RANTES-zugehöriger Chemokinrezeptoren unterdrückt
wurde. Diese Untersuchungen demonstrierten die funktionelle
Bedeutung von Chemokinen für die Rejektion eines
allogenen transplantierten Organs. Diese Experimente
unterstützen insgesamt die Annahme, daß Chemokine die
Interaktion von Endothel und immunkompetenten Zellen
in einer Alloreaktivitätsreaktion wesentlich beeinflussen.
Weitere Analysen zur Rolle von Chemokinen bei der Entwicklung
der chronischen Transplantatdysfunktion werden
durchgeführt.
Analyse der Rolle von Sauerstoff-reaktiven
Spezies bei der Gewebsrejektion
K. Sun, Y. Li, H.-J. Gröne
In Kooperation mit: Dr. med. Tomislav Stojanovic, Chirurgische
Klinik der Universität Göttingen, Prof. Dr. rer. nat. Ernst Malle,
Klinische Biochemie der Universität Graz, Prof. Dr. med. Ton
Rabelink, Medizinische Klinik, Universität Utrecht
Ein wichtiger Modulator der endothelialen Funktion ist das
Radikal NO. Das durch die endotheliale NO-Synthase konstitutiv
synthetisierte NO besitzt mehrere Endothel-zytoprotektive
Eigenschaften (Hemmung der Thrombozytenadhäsion/aggregation,
Verminderung der Endothelpermeabilität,
Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen
und Vasodilatation). In einem allogenen Rattennieren-
Transplantationsmodell konnten wir belegen, daß die
Inhibition der konstitutiven endothelialen NO-Synthese zu
einer deutlichen Verschlechterung der Transplantatfunktion
und zu einer ausgeprägten vaskulären Abstoßung des Organs
führt. Es gelang somit einen nicht-immunologischen
Einfluß auf die Alloreaktivität des Nierentransplantates zu
nehmen. Dieser tierexperimentelle Befund könnte durchaus
klinische Bedeutung besitzen, da Inhibitoren der NO-
Synthase (L-ADMA, L-NMMA) beim akuten Nierenversagen,
das direkt nach Transplantation bei einem nicht geringen
Prozentsatz allogen Transplantierter vorliegt, akkumulieren
können und über eine Inhibition der endothelialen NO-
Synthase frühe Rejektionsphänomene verstärken könnten.
In Erweiterung dieser Untersuchungen konnten wir durch
die selektive Hemmung der induzierbaren NO-Synthase,
die bei Rejektion überwiegend von immunkompetenten
Zellen (z.B. Monozyten/Makrophagen) exprimiert wird und
- wegen hoher generierter NO- und O -Mengen zytotoxische
2
Effekte auslöst, eine Reduktion interstitieller Rejektions-
- phänomene erreichen. Die Generation von O durch NO-
2
Synthasen kann durch Cofaktoren der NO-Synthese z.B.
Tetrahydrobiopterin und durch Supplementierung von
Arginin signifikant reduziert werden; hiermit wird ein
benefizieller Einfluß auf Rejektionsprozesse in allogenen
Transplantaten erreicht. In weiteren Versuchen zur Bedeutung
von reaktiven Sauerstoffspezies konnten wir durch
Abteilung E090
Zelluläre und Molekulare Pathologie
eine Inhibition der Xanthinoxidoreduktase eine Hemmung
allogener Rejektionsprozesse erreichen.
Rolle sulfatierter Glycosphingolipide bei
immunologischen Prozessen
R. Sandhoff, R. Jennemann, H. Wiegandt, H.-J. Gröne
Sulfatide sind Sulfo-Glycosphingolipide (S-GSL). Sulfatide
werden in den Tumor infiltrierenden mononukleären Zellen
exprimiert. Weitere Befunde weisen auf adhäsive Eigenschaften
von Sulfatiden bei Endothel-Monozyt-Interaktionen
hin. Eine spezifische Bindung von sulfatierten Glykolipiden
mit Chemokinen wurde von uns erstmals beschrieben
und führte zu einer wesentlichen Modulation der
Chemokin-Wirkungen.
RNA-Expressionsprofile bei Prostata-Karzinom und
Nierenerkrankungen
Das Prostatakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung
des Mannes. Die histopathologische Diagnostik ist die
entscheidene diagnostische Maßnahme beim Prostatakarzinom
und bestimmt wesentlich die Therapie. Die
Supplementierung der Histolopathologie durch weitere
objektive diagnostische Parameter ist ein wünschenswertes
Ziel. Unsere Abteilung hat durch Genexpressionsprofile
getrennt für Epithelien und Stromazellen in nicht malignen
und malignen Prostata-Anteilen eine klare Trennung zwischen
benignen und malignen prostatischen Veränderungen
erreichen können. Es ist wahrscheinlich, daß durch
diese und folgende Untersuchungen die histopathologische
Diagnostik des Prostatakarzinoms wesentlich optimiert
werden kann. In analogen Versuchen bei entzündlichen
Nierenerkrankungen konnten wir belegen, daß „Genexpression
Fingerprints“ exakt mit der exkretorischen Nierenfunktion
ätiologisch unterschiedlicher Nierenerkrankungen
korreliert werden können und zur Prognoseabschätzung
von immunologisch bedingten Nierenerkrankungen unabhängig
von der Therapie geeignet sind. Diese Untersuchungen
müssen durch weitere kontrollierte Studien
validiert und ergänzt werden.
Histopathologische Spezialdiagnostik
H.-J. Gröne
Es wurde eine Arbeitsgruppe für histopathologische Spezialdiagnostik
eingerichtet, die in ausgewählten Gebieten der
Pathologie eine wissenschaftlich orientierte Diagnostik
durchführt. Es wird so erreicht, dass (1) die in der Abteilung
tätigen Pathologen die für die Beratung anderer Abteilungen
des DKFZ und für ihre eigene wissenschaftliche
Arbeit notwendige humanpathologische Expertise behalten,
(2) humanes Material verschiedenen Abteilungen des
DKFZ zur Verfügung gestellt werden kann (3) die Abteilung
selbst, das humane Material in korrelativen Untersuchungen
zu experimentellen Befunden einsetzen kann und
(4) das DKFZ seit Gründung der Abteilung, eine von der
Deutschen Ärztekammer anerkannte Ausbildungsstätte für
Pathologie ist.
Histopathologische Analyse transgener Tiere
H.-J. Gröne, E. Kiss
Die Abteilung hat eine Arbeitsgruppe gebildet, die sich
speziell mit der konsultativen histopathologischen Diagnostik
transgener Tiere beschäftigt. Die umfassende morphologische
Analyse transgener und knock-out Tiere ist für die
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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