MDCK-MRP2 - Dkfz

Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Anja Krones-Herzig
Technisches Personal
Dagmar Metzger
Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Arbeitsgruppe Molekulare Stoffwechselkontrolle (A170)
Leiter: Dr. Stephan Herzig
Die Arbeiten der im Oktober 2003 etablierten Arbeitsgruppe
„Molekulare Stoffwechselkontrolle“ beschäftigen
sich mit transkriptionellen Kontrollmechanismen, die an
der Regulation biochemischer Stoffwechselwege beteiligt
sind und deren Dysfunktion zur Entstehung metabolischer
Erkrankungen, wie Typ II Diabetes, Tumor-Kachexie
oder Alterungsprozess, beitragen können.
Durch gezielte, gewebespezifische Aktivierung oder De-
Aktivierung einzelner Transkriptionsfaktoren in der Maus
und die mechanistische Analyse ihrer transkriptionellen
Aktivität mit Hilfe von DNA-Protein, Protein-Protein oder
Gen-Promotor-Funktionsstudien in kultivierten Zellen
werden die vom jeweiligen Faktor kontrollierten Zielgene
identifiziert und die metabolische Funktion des Transkriptionsfaktors
charakterisiert. Bei diesen Versuchen kommen
insbesondere adenovirale Gen-Transfer-Systeme in
Verbindung mit RNA-Interferenz-Technologie und DNA-
Chip-Analysen zur Erstellung von Gen-Expressionsprofilen
zum Einsatz.
Vorausgehende Arbeiten konnten in dieser Hinsicht erfolgreich
neue molekulare Regulatoren des Blutzuckerund
Fettstoffwechsels identifizieren. Die weiterführende
Charakterisierung dieser Faktoren im Rahmen der neu
eingerichteten Arbeitsgruppe verspricht wertvolle Einblikke
in die Pathogenese metabolischer Erkrankungen. Bestimmte
Transkriptionsfaktor-Familien könnten so als
neue Klasse von Kandidatengenen für die Manifestation
von Hormon-abhängigen Stoffwechselerkrankungen und
als prototypische Zielmoleküle für die Entwicklung alternativer
Therapiekonzepte etabliert werden.
A170
Molekulare Stoffwechselkontrolle
Kontrolle der hepatischen Glucose-Produktion
durch transkriptionelle Co-Aktivatoren
A. Krones-Herzig, S. Herzig
In Zusammenarbeit mit G. Schütz, DKFZ und Marc Montminy, Salk
Institute, La Jolla, USA
Die hepatische Gluconeogenese dient normalerweise der
Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels in der Postresorptionsphase
zur Versorgung lebenswichtiger Organe. Die Aktivierung
des gluconeogenetischen Programmes beruht
dabei auf dem Absinken des Plasma-Insulin-Spiegels und
einem gleichzeitigen Anstieg gegen-regulatorischer Hormone,
wie Glucagon und Glucocorticoiden. Unsere Arbeiten
konnten zeigen, dass Glucagon die Gluconeogenese im wesentlichen
durch die Protein Kinase A vermittelte Phosphorylierung
des cAMP-responsiven Transkriptionsfaktors CREB
aktiviert, der seinerseits die Expression gluconeogenetischer
Schlüsselenzyme durch Induktion des Hormon-Rezeptor Co-
Aktivators PGC-1 stimuliert. In Antwort auf Glucocorticoide
aktiviert PGC-1 seinerseits den Glucocorticoid-Rezeptor und
gewährleistet so die Kooperativität der cAMP- und Glucocorticoid-Signalwege
bei der Induktion der Gluconeogenese.
Die abnormale Aktivierung von PGC-1 durch CREB ist somit
wesentlich für die überhöhte Glucose-Produktion im Typ II
Diabetes verantwortlich und könnte daher entscheidend
zum Phänotyp der Insulin-Resistenz und Hyperglykämie bei
diabetischen Patienten beitragen [1]. Die Identifizierung
von PGC-1 als zentralem Kontrollpunkt hepatischer Gluconeogenese
stellte das erste Beispiel der Regulation eines
metabolischen Programmes durch einen transkriptionellen
Co-Aktivator dar. Neben PGC-1 konnten weitere Co-Faktoren
identifiziert werden, die nach vorläufigen Befunden
neuartige molekulare Redoxsensoren darstellen und an der
Hormon- und Redox-abhängigen Regulation des Energie-
Stoffwechsels beteiligt sind. Durch RNAi Gen-Knock-Down
in Mäusen sowie intermolekulare Interaktionsstudien soll
der funktionelle Beitrag dieser Co-Faktoren zur Regulation
der Blutzuckerhomöostase näher untersucht werden. Da
Abweichungen im zellulären Redoxsystem ein wesentliches
biochemisches Merkmal metabolischer Störungen sind, sollen
diese Untersuchungen zur Redoxsensitivität von transkriptionellen
Co-Faktoren neuartige Mechanismen der molekularen
Stoffwechselkontrolle aufdecken, deren Dysfunktion
an der Pathogenese metabolischer Erkrankungen kausal
beteiligt ist.
Kontrolle peripherer Insulin-Sensitivität
durch molekulare Inhibitoren der
Insulin-Signaltransduktion
D. Metzger, S. Herzig
In Zusammenarbeit mit K. Du, Tufts University, Boston, USA und
R. Kulkarni, Joslin Diabetes Center, Boston, USA
Primärer Defekt in der Pathogenese Hormon-abhängiger
Stoffwechselstörungen ist die Entwicklung der Insulin-Resistenz
peripherer Gewebe und die gleichzeitig übersteigerte
Aktivierung gegen-regulatorischer Glucagon/cAMP- und
Glucocorticoid-Signalwege. Auf molekularer Ebene basiert
die Insulin-Resistenz dabei auf der fehlerhaften Kontrolle
der Genexpression metabolischer Schlüsselenzyme. Insbesondere
molekulare Defekte der Leber und des Fettgewebes
tragen wesentlich zum Phänotyp der Dyslipidämie,
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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