MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
eLOX-3 werden beim Menschen mit der Entstehung von
Ichthyosen in Verbindung gebracht. Um den Zusammenhang
zwischen den veränderten Proteinen und der Erkrankung
aufzuklären, wurden transgene Mäuse hergestellt,
bei denen das 12R-LOX-Gen gewebespezifisch ausgeschaltet
ist. Die phänotypische Charakterisierung díeser Mäuse wird
zur Zeit durchgeführt.
2.2 Funktion von LOX bei der Tumorentwicklung in
der Maushaut: Transgene Mausmodelle.
Die Haut von Mäusen zeigt ein charakteristisches, von der
terminalen Keratinozyten-Differenzierung abhängiges
Expressionsmuster von LOX, das sich im Verlauf der Tumorbildung
im Mehrstufenmodell der Maushaut isotyp-spezifisch
ändert [13,14] So sind in benignen Hauttumoren die
8S-LOX und Blutplättchen-Typ 12S-LOX (p12S-LOX)
aberrant exprimiert und für die massiv erhöhten Spiegel
der Eicosanoide 8- und 12-HETE im Tumorgewebe verantwortlich.
Diese LOX-Isoformen können somit als „prokarzinogene“
Enzyme angesehen werden. Die in normaler Maushaut
konstitutiv exprimierten e12S- und 12R-LOX sowie
die eLOX-3 sind dagegen in benignen Hauttumoren nicht
mehr nachweisbar [14,15]. Dies könnte auf eine eher ”antikarzinogene”
Wirkung dieser Isoenzyme bzw. ihrer Produkte
hindeuten.
Evidenzen für ”pro- und antikarzinogene” LOX-Wirkungen
haben wir bei der Analyse von transgenen Tieren erhalten,
die e12S-LOX unter Kontrolle des Keratin-6 Promotors
in Tumoren überexprimieren [17]. Bei solchen Tieren
hängt die Tumorentwicklung von der Expressionsstärke des
Transgens und einer dadurch veränderten Expression anderer
LOX-Isoenzyme ab. So kommt es bei niedriger Transgen-Expression
zu einer Induktion der leukozytären 12S-
LOX und zu einer Akkumulation ihres Linolsäure-Produktes
13-Hydroxyoctadecadiensäure (13-HODE), was mit einer
im Vergleich zum Wildtyp geringeren Tumorbildung korreliert.
Dagegen führt eine hohe Expression des Transgens
zu einer verstärkten Expression der p12S-LOX gepaart mit
einer Akkumulation des Arachidonsäure-Produktes 12-HETE.
Dieses korreliert mit einer verstärkten Tumorbildung.
Unsere Beobachtungen unterstützen damit nicht nur Berichte
anderer Autoren über eine antagonistische Wirkung
von 12-HETE und 13-HODE bei der epithelialen Tumorentwicklung,
sondern auch zahlreiche Untersuchungen,
denen zufolge eine Linolsäure-reiche (pflanzliche) Ernährung
eher krebsverhütend, eine Arachidonsäure-reiche (tierische)
Diät dagegen eher krebsfördernd wirkt. Wie es zu
dem beobachteten “Cross-talk” zwischen den verschiedenen
LOX-Formen kommt, ist allerdings noch völlig unklar
[17].
3. Mehrstufenkarzinogenese-Modell in der
Maushaut
G. Fürstenberger, P. Krieg und K. Müller-Decker.
In Zusammenarbeit mit: Dr. J. Hess und Dr. P. Angel, Abteilung
Signaltransduktion/Wachstumsregulation (A100), Prof. P. Lichter,
Abteilung Molekulare Genetik (B060), Dr. Iris Helfrich, Abteilung
Virale Transformationsmechanismen (F030), alle DKFZ; Dr. J.
Reichelt und Prof. T. Magin, Institut für Physiologische Chemie
der Universität Bonn.
Das Mehrstufenmodell der Maushautkarzinogenese ist das
bestcharakterisierte Modell der experimentellen Krebserzeugung,
zerlegt es doch den Langzeitprozess der Krebsentwicklung
in operationale und mechanistisch gut charakterisierte
Teilschritte der Initiation, Promotion und malignen
A140
Eicosanoide und Tumorentwicklung
Progression. Neues Interesse gewinnt dieses Modell bei
der Identifizierung tumorrelevanter Gene [vgl. 18] und der
Funktionsanalyse von definierten genetischen Veränderungen
(Überexpression oder Ausschaltung von definierten
Genen) bei der Krebsentwicklung. So ist z.B. in transgenen
Mäusen, die epidermisspezifisch das Papillom-Virus E6 Gen
überexpremieren, eine im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen
massiv erhöhte Karzinombildung zu beobachten (Zusammenarbeit
mit Dr. I. Helfrich, DKFZ, [19]). In Untersuchungen
mit Dr. Reichelt und Prof. Magin zeigte sich, dass die
Ausschaltung des Keratin 10-Gens bei deutlich beschleunigter
terminaler Keratinozyten-Differenzierung zu einer signifikanten
Verminderung der epidermalen Tumorbildung
führt [20].
Publikationen (* = externer Koautor)
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