MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
Insulinomen und Langerhans’schen Inseln des Pankreas
aufgereinigt. Ca. 2500 Klone wurden in einer subtraktiven
Hybridisierungs-Studie analysiert. Eines der signfikant hochregulierten
Gene ist das RGS-5 Molekül (Regulator of Gprotein
Signaling-5), das speziell in den Tumorgefässen
überexprimiert ist (Berger et al. in Vorbe.). RGS Moleküle
inhibieren die Signalübertragung von G-Protein gekoppelten
Rezeptoren, die physiologische Funktion in vivo ist aber
noch weitgehend ungeklärt. Ein sehr interessanter Befund
unserer Genexpressionsstudie war, dass die Hochregulation
von RGS-5 genau mit den ersten Gefässveränderungen in
den frühen Tumorstadien korreliert. In therapierten Tumoren,
in denen wir eine “Normalisierung” der Gefässe
beschrieben haben [1], ist RGS-5 hingegen nur schwach
exprimiert. Damit ist RGS-5 ein Marker für aktive
Angioneogenese. Wir konnten auch feststellen, dass RGS-
5 in tumoralen perivaskulären Zellen angereichert ist und
dass sich diese Zellen, ebenso wie endotheliale Zellen,
qualitativ im Tumor Mikromilieu verändern. In weiterführenden
Studien werden wir die Zelltyp-spezifische Interaktion
von RGS-5 mit Rezeptoren studieren und die mögliche
Auswirkungen auf die Funktion von Tumorblutgefässen.
Vergleichende Analysen der Gefässstruktur in Tumor und
Normalgewebe führen wir auch an einem weiteren
trangenen Tiermodell durch, in dem die Expression von T
Antigen in Hepatozyten zur Ausbildung von Leberkarzinomen
führt (unveröffentlichte Ergebnisse).
Induzierbare Maus-Tumormodelle
Für die Erprobung neuer therapeutischer Ansätze sind
Tumormodelle wünschenswert, die der klinischen Situation
möglichst weitgehend entsprechen. Wir haben deshalb mit
Hilfe der Cre-loxP-Technologie induzierbare Hepatommäuse
entwickelt. Diese Mäuse tragen das Tag Onkogen unter
der Kontrolle des Albuminpromotors. Transkription ist jedoch
durch eine floxStop-Kassette blockiert. Nach Injektion
von Cre-Adenovirus, welches das Gen für Cre-Rekombinase
trägt, schneidet diese die floxStop-Kassette heraus, sodass
das Onkogen exprimiert wird. Die Mäuse entwickeln innerhalb
von drei Monaten Hepatome. Alternativ kann
Rekombination durch Injection durch Cre-Fusionsprotein
erreicht werden, welches durch eine Protein-Translokationsdomäne
direkt von den Hepatozyten aufgenommen
wird. Der Vorteil dieser Systeme ist, dass die Cre-
Rekombinase titriert werden kann, sodass nur wenige Zellen
transformiert werden und wir somit über ein sporadisches
und induzierbares Tumormodell verfügen.
Parallel dazu haben wir Mäuse hergestellt, die Tumoren in
verschiedenen Organen entwickeln.
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Ganss R., *Ryschich E., *Klar E., Arnold B., and Hämmerling
G.J. Combination of T-cell therapy and trigger of inflammation
induces remodeling of the vasculature and tumor eradication.
Cancer Res. 2002, 63: 1462-1470.
[2] Garbi N., Gordon S., Arnold B. Hämmerling G.J., and Ganss R.
CpG motifs as proinflammatory factors render autochthonous tumors
permissive for infiltration and destruction. J. Immunol. Zur
Veröffentlichung eingereicht.
[3] Sacher T., *Knolle P., Arnold B., Hämmerling G.J., and *Limmer
A. CpG-ODN induced inflammation is sufficient to cause T cell mediated
autoaggression against hepatocytes. Eur. J. Immunol.
2002, 32:3628-3637.
[4] *Ryschich E., *Schmidt J., Hämmerling G.J., *Klar E., and
Ganss R. Transformation of the microvascular system during multistage
tumorigenesis. Int. J. Cancer 2002, 97: 719-725.
Abteilung D050
Molekulare Immunologie
[5] Kawarada, Y., Ganss, R., Garbi, N., Sacher, T., Arnold, B.,
and Hämmerling, G.J., NK and CD8 + T cell mediated Eradication of
Established Tumors by Peritumoral Injection of CpG-oligodeoxynucleotides.
J. Immunol. 2001, 167:5247-5253
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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