MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
Abteilung Tumorprogression und Tumorabwehr (D060)
Leiterin: Prof. Dr. med. Margot Zöller
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Eberhard Amtmann
Dr. Christoph Claas
Dr. Wolfgang Friebolin (-12/03)
Dr. Rachid Marhaba
Dr. Claudia Paret
Doktoranden
Igor Berezovskiy (10/03-)
Mehdi Bourouba
Gerard Devitt
Frank Fries
Sabine Gesierich (12/02-)
Pamela Klingbeil (7/02-)
Markus Ladwein (1/02-)
Nicole Stroh (-12/03)
Joachim Wahl
Technische Assistenten
Anja Alles (11/03-)
Waltraud Baader
Dagmar Hildebrand (8/02-)
Susanne Hummel
Mario Vitacolonna
Sekretariat
Angelika Manz
Das Programm der Abteilung zentriert sich um die Frage
der Tumorprogression. Wir gehen davon aus, dass
Metastasierung vornehmlich durch die Aufnahme physiologischer
Programme durch maligne transformierte Zellen
in Gang gesetzt wird. Basierend auf dieser Arbeitshypothese
konzentrieren wir uns auf die Charakterisierung
physiologischer Funktionen Metastasierung-assoziierter
Moleküle, insbesondere auf deren Konnektivität und
wechselseitige Einflussnahme. Funktionelle Studien orientieren
sich an Programmen der Lymphozytenreifung und
–aktivierung. Wir erwarten, dass die Klärung physiologischer
Funktionen Metastasierung-assoziierter Moleküle
neue therapeutische Möglichkeiten in der Tumortherapie,
aber auch bei Knochenmarkstransplantation und
Autoimmunerkrankungen eröffnet.
Neben diesem Grundlagen-orientierten Programm befassen
wir uns mit zwei Therapieoptionen, dem therapeutischen
Einsatz Tumor-assoziierter Antigene und der Optimierung
einer neuen Platinverbindung, die sich durch
eine signifikant gesteigerte Effizienz bei gleichzeitiger Reduktion
der Nebenwirkungen auszeichnet. Immuntherapeutischen
Studien konzentrieren sich auf die Identifikation
neuer Nierenzellkarzinom-assoziierter Antigene und
auf eine Optimierung von Vakzinierungsstrategien beim
Nierenzellkarzinom und bei Leukämien unter Einschluss
allogener Knochenmarkstransplantation. Um gegebenenfalls
einen raschen Transfer in die Klinik zu erleichtern,
werden die Untersuchungen nicht nur in syngenen Tiermodellen
sondern auch in der “humanisierten” SCID-Maus
durchgeführt.
Abteilung D060
Tumorprogression und Tumorabwehr
I. Tumorprogression und Metastasierung
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Wir haben auf einem Pankreaskarzinom der Ratte 5
Oberflächenmoleküle identifiziert, die auf allen bisher untersuchten
metastasierenden, nicht aber auf nicht-metastasierenden
Rattentumoren exprimiert werden. Die 5
Moleküle, variante Isoformen des Adhäsionsmoleküls CD44
(CD44v), das Tetraspanin D6.1A (Homolog von CO-029),
ein dem Urokinase-Rezeptor verwandtes Molekül (C4.4A),
D5.7A, das Rattenhomolog von Ep-CAM und das α6β4
Integrin, werden auch auf nicht transformierten Zellen exprimiert.
Allerdings gibt es im erwachsenen Organismus keine
Zelle, die alle 5 Moleküle trägt. Wir gehen daher davon
aus, dass diese Moleküle miteinander interagieren und in
konzertierter Aktivität Metastasierung-assoziierte Funktionen
erfüllen. Die Tatsache, dass diese Moleküle in unveränderter
Form auf gesundem Gewebe exprimiert werden,
erlaubt es uns die physiologischen Funktionen der individuellen
Moleküle zu evaluieren und diese mit den Funktionen
der koordiniert aktiven Moleküle auf metastasierenden Tumorzellen
zu vergleichen. Die Interaktion von Membranmolekülen
ist ein bisher wenig untersuchter Aspekt der
Zellbiologie, der jedoch speziell bei der Tumorprogression
von maßgeblicher Bedeutung sein könnte.
Ia. Variante CD44 Isoformen: Funktionelle
Charakterisierung
M. Bourouba, R. Marhaba, M. Zöller
In Kooperation mit Prof. H. Ponta, Institut für Genetik, Forschungszentrum
Karlsruhe; PD Dr. U. Günthert, Institut für
Mikrobiologie, Universität Basel, Schweiz; PD P. Freyschmidt-Paul,
Dermatologie, Universität Marburg; Prof. K. McElwee, Dermatologie,
Universität Vancouver, Kanada.
Zusatzfinanzierung: DFG
In den letzten Jahren haben wir uns mit Untersuchungen
zur physiologischen Funktionen von CD44v3, -v6, -v7 und
-v10 im Kontext von Lymphozytenreifung, -aktivierung und
-migration befasst, da diese Isoformen offensichtlich unterschiedliche
Funktionen erfüllen [1].
CD44v3: Im Kontext mit der Tumorprogression konnte
eine Korrelation zwischen der Metastasierungstendenz
maligner Melanome und der Expression von CD44v3 beobachtet
werden. Auf hämatopoetischen Zellen wird CD44v3
auf einem Subset CD4 + T-Zellen, auf Monozyten, B-Zellen
und dendritischen Zellen (DC), aber auch auf aktivierten
Endothelzellen exprimiert. Wir haben Evidenzen, dass
CD44v3 auf Monozyten als kostimulatorisches Molekül agieren
kann [2]. Daneben ist CD44v3 hauptsächlich in die
Leukozytenwanderung, vornehmlich in die Haut, involviert
[3]. Dem entspricht eine hohe Expressionsdichte von
CD44v3 auf allergisch- und autoimmun-bedingten
Leukozyteninfiltraten sowie der Befund, dass bei einer experimentell-induzierten
allergischen Reaktion vom verzögerten
Typ (DTH) die Extravasation von Leukozyten durch
einen CD44v3-spezifischen Antikörper nahezu vollständig
unterbunden werden konnte [4]. CD44v3 ist die einzige
CD44 Isoform mit einer Heparinseitenkette und es wurde
beschrieben, dass CD44v3 als membranständiges
Proteoglykan als Fängermolekül für eine Reihe von
Zytokinen und Chemokinen agiert. Da sich die Bedeutung
von CD44v3 für die Extravasation von Leukozyten sehr wohl