MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
gerten Zellzyklus führt. Darüber hinaus konnten wir auch
definierte strukturelle Chromosomenabnormalitäten sowie
eine Fehlregulation der epigenetischen Histon-Modifikationen
nachweisen [4]. Diese Resultate zeigen, wie Zellen
auf die Methylierung ihrer DNA reagieren. Damit können
weit reichende Schlussfolgerungen bezüglich der molekularen
Wirkungsweise von DNA-Methylierung und ihrer
Rolle in der Krebsentstehung gezogen werden [8].
Untersuchung von tumorspezifischen
DNA-Methylierungsmustern
B. Brückner, T. Musch, F. Lyko
In Zusammenarbeit mit M. Wießler, DKFZ, A. Benner, DKFZ, und
S. Stilgenbauer, Universität Ulm
Die genomischen Methylierungsmuster von Tumoren unterscheiden
sich erheblich von denen gesunder Gewebe.
Da die DNA-Methylierung die epigenetische Programmierung
der Genexpression reflektiert, würde ein Nachweis
von tumorspezifischen DNA-Methylierungsmustern eine sehr
frühe und präzise Krebsdiagnose erlauben [5]. In einer ersten
Serie von Experimenten zur Untersuchung von Methylierungsmustern
in Krebspatienten haben wir in Zusammenarbeit
mit der Abteilung Molekulare Toxikologie die DNA-
Methylierung von Leukämie (B-CLL)-Patienten untersucht
[2]. Die Ergebnisse führten zur Identifikation einer Subgruppe
von Patienten bei denen verhältnismäßig starke
DNA-Methylierung mit aggressiveren Krankheitsverlaufsformen
assoziiert ist.
Synthese neuartiger DNA-Methyltransferase-
Inhibitoren
R. Garcia Boy, F. Lyko
In Zusammenarbeit mit S. Suhai, DKFZ, und M. Wießler, DKFZ
Die Hypermethylierung des Genoms stellt einen wichtigen
Schritt in der Entstehung einer Vielzahl von Tumoren statt.
Diese Hypermethylierung führt zu Epimutationen, die in
einer Fehlsteuerung der epigenetischen Programmierung
resultieren. Im Gegensatz zu genetischen Mutationen sind
Epimutationen aber reversibel und können beispielsweise
durch die Inhibition der DNA-Methylierung wieder ausgelöscht
werden. Dies eröffnet völlig neuartige Möglichkeiten
in der Krebstherapie. Der derzeit gebräuchliche Inhibitor,
5-aza-Cytidin, ist äußerst toxisch und kann daher nur in
sehr beschränktem Maße eingesetzt werden. In Zusammenarbeit
mit der Abteilung Molekulare Biophysik haben wir
deshalb ein 3-dimensionales Modell der humanen DNMT1-
Methyltransferase hergestellt [7]. Dieses Modell wird derzeit
zum screening von Moleküldatenbanken verwendet.
Moleküle mit positiven Bindeeigenschaften können schließlich
synthetisiert und in Krebszellinien auf ihre biologische
Wirksamkeit getestet werden.
A130
Epigenetik
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Marhold, J., Zbylut, M., Lankenau, D.H., Li, M., Gerlich, D.,
Ballestar, E.*, Mechler, B.M., and Lyko, F. Stage-specific chromosomal
association of Drosophila dMBD2/3 during genome activation.
Chromosoma 111 (2002) 13-21.
[2] Stach, D., Schmitz, O.J., Stilgenbauer, S.*, Benner, A.,
Döhner, H.*, Wiessler, M., and Lyko, F. Capillary electrophoretic
analysis of genomic DNA methylation levels. Nucleic Acids Res.
31 (2003) e2.
[3] Lankenau, S.*, Barnickel, T.*, Marhold, J., Lyko, F., Mechler,
B.M., and Lankenau, D.H.* Knockout targeting of the Drosophila
Nap-1 gene and examination of DNA repair tracts in the recombination
products. Genetics 163 (2003) 611-623.
[4] Weissmann, F., Muyrers-Chen, I.*, Musch, T., Stach, D.,
Wiessler, M., Paro, R.*, and Lyko, F. DNA hypermethylation in
Drosophila melanogaster causes irregular chromosome condensation
and dysregulation of epigenetic histone modifications. Mol.
Cell. Biol. 23 (2003) 2577-2586.
[5] Lyko, F. Epigenetic changes, altered DNA methylation and
cancer. In Mechanisms in Carcinogenesis and Cancer Prevention,
H.U. Vainio, and E. Hietanen, eds. (Springer, Berlin, 2003), pp.
129-140.
[6| Erhardt, S.*, Lyko, F. Ainscough, J.F.*, Surani, M.A.*, and
Paro, R.* Polycomb-group proteins are involved in silencing processes
caused by a transgenic element from the murine imprinted
H19/Igf2 region in Drosophila. Dev. Genes Evol. 213 (2003) 336-
344.
[7] Siedlecki, P., Garcia Boy, R., Comagic, S.*, Schirrmacher, R.*,
Wiessler, M., Zielenkiewicz, P., Suhai, S., and Lyko, F. Establishment
and functional validation of a structural homology model for
human DNA methyltransferase 1. Biochem. Biophys. Res. Comm.
306 (2003) 558-563.
[8] Weissmann, F., and Lyko, F. Cooperative interactions between
epigenetic modifications and their function in the regulation
of chromosome architecture. Bioessays 25 (2003) 792-797.
[9] Kunert, N., Marhold, J., Stanke, J., Stach, D., and Lyko, F. A
Dnmt2-like protein mediates DNA methylation in Drosophila. Development
130 (2003) 5083-5090.