MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
wendet werden. Aus diesem Grund bilden die Bemühungen
um eine vollständige Analyse der neu identifizierten Tumorantigene
mittels Expressionsanalyse (RNS und Protein) und
Immunhistologie sowie die Überprüfung der Antikörperreaktivität
in Patientenseren wichtige Schwerpunkte der Forschung
unserer Gruppe. Was cTAGE-1, das erste beim CTCL
detektierte TAA, betrifft, konnten wir inzwischen zeigen,
daß dieses Antigen Mitglied einer größeren Familie ist, zu
der sogar ein zweites tumorspezifisches Mitglied gehört
(cTAGE-5A) [21].
Sämtliche neue tumorassoziierte Antigene, die im Verlauf
der beschriebenen Screeningverfahren sich zumindest in
ihrer serologischen Reaktivität als tumorspezifisch darstellten,
werden jetzt weiteren Untersuchungen auf der Proteinebene
unterzogen. Das Ziel dieses Unternehmens ist
es, neue diagnostische Werkzeuge durch das Generieren
antigenspezifischer Antikörper und die Entwicklung eines
ELISA-Systems bereitzustellen, um Patientenseren auf die
Anwesenheit tumorspezifischer Antikörper überprüfen zu
können.
Experimentelle Therapie
S. Ugurel, C. Zimpfer-Rechner, W. Fink, A. Novak,
A. Zimpfer, H.-P. Schmid, W. Eickelbaum, M. Pföhler
In Zusammenarbeit mit: Prof. Alexander Enk (Mainz), Prof. Gerold
Schuler (Erlangen), Dr. Eckehard Kämpgen (Würzburg), Prof.
Stefan Grabbe (Münster), PD Dr. Frank Nestle (Zürich, Schweiz),
Prof. Dr. Ulrich Keilholz (Berlin), Prof. Dr. Claus Garbe (Tübingen),
PD Dr. Axel Hauschild (Kiel), Prof. Graham Pawlec (Tübingen), Dr.
Vera Rebmann & Prof. Dr. Grosse-Wilde (Essen).
Eine Hauptzielsetzung der Arbeit der Gruppe ist eine möglichst
direkte und effektive Übertragung neuer Ergebnisse
aus dem Labor in erste klinische Anwendungen, sowohl im
diagnostischen Bereich, z. B. durch den Einsatz neu entdeckter
Serummarker, wie auch im therapeutischen Bereich,
z. B. durch die Anwendung innovativer Vakzinierungsstrategien.
Die Erreichung diese Ziels setzt eine enge Zusammenarbeit
mit allen Projektgruppen der Einheit voraus
und wird durch die räumliche Unterbringung eines Forschungslabors,
eines GMP-Labors und der Ambulanz der
dermatologischen Klinik im gleichen Haus besonders begünstigt.
Da es immer noch keine anerkannte Standardtherapie für
Melanom im fortgeschrittenen Stadium gibt, spielen klinische
Studien eine entscheidende Rolle in der Überprüfung der
Durchführbarkeit und therapeutische Wirksamkeit von neuen
therapeutischen Ansätzen [22]. Einem Großteil der Patienten
mit kutanen Neoplasien werden innovative Therapien
unter konstanter und sorgfältiger Überwachung angeboten,
die zuvor in vitro oder in Tiermodellen erprobt worden
sind. Das Ansprechen auf die therapeutischen Maßnahmen
sowie alle negative Auswirkungen werden genau und
ausführlich nach den strengen Kriterien für “good clinical
practice” (GCP) dokumentiert. Die Ausführung der Studienprotokolle
und Dokumentation der klinischen Daten werden
periodisch durch eine externe Gruppe von Experten begutachtet.
Die Klinische Kooperationseinheit für Dermatoonkologie hat
seit ihrem Entstehen an einer großen Anzahl verschiedenartiger
klinischer Studien teilgenommen. Die schon abgeschlossenen
und die noch laufenden Studien schließen große
randomisierte multizentrische Studien auf nationaler sowie
internationaler Ebene, die unter der Schirmherrschaft
von anerkannten Gremien wie der Dermatologischen Onkologischen
Arbeitsgruppe (ADO) der Deutschen Krebsgesell-
Klinische Kooperationseinheit D070
Dermato-Onkologie
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
schaft [23-25] oder der “European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) ein [26], aber auch
kleine kooperative Projekte mit 2 bis 4 anderen Kliniken.
Das GMP-Labor der Einheit, in der z. B. Humanvakzine unter
streng hygienisch kontrollierten Bedingungen hergestellt
werden können, ermöglicht eine schnelle Umsetzung von
experimentellen Strategien in die klinische Anwendung.
Dieser Vorteil kam zur besonderen Geltung in der ersten
Pilotstudie zur Vakzination mit autologen dendritischen
Zellen in Patienten mit metastasiertem malignem Melanom
[27] und führte zu der Initiierung einer multizentrischen
Phase-III Studie zur Prüfung der Wirksamkeit dieser Vakzinationstherapie
im Vergleich mit einer zytostatischen Therapie
an einer großen Zahl von Patienten. Während der Vorbereitungsphase
dieser Studie kamen medizinische und labortechnische
Mitarbeiter der anderen Prüfzentren zu unserer
Einheit in Mannheim, um die notwendigen Verfahren unter
Einhaltung der strengen GCP und GMP Vorschriften zu erlernen.
Eine weitere Vakzinierungsstrategie unter Verwendung
Peptidepitopen aus den Melanom-assoziierten Antigenen
Tyrosinase and GM-CSF wurde in einer Phase-II Studie
an Patienten mit einer fortgeschrittenen metastasierten
Melanomerkrankung untersucht [28-30]. ELISPOT Analysen
zeigten eine spezifische Induktion Tyrosinase-reaktiver T-
Zellen in nur 4 von 16 Patienten. Ausgehend von diesen
vorläufigen Ergebnissen wurde ein zweites Studienprotokoll
initiiert, um verschiedene zusätzlich verabreichte Adjuvantien
hinsichtlich ihrer Fähigkeit Tyrosinase-spezifische T-Zell
Reaktionen zu verstärken, zu vergleichen.
Verschiedene experimentelle Arbeiten in der Grundlagenforschung,
die von den Wissenschaftlern und technischen
Assistenten in unserem Labor durchgeführt wurden, haben
jetzt den Punkt erreicht, da sie in klinischen Phase I/II
Studien als therapeutische Ansätze angewendet werden
können. Große Fortschritte, die in der Identifizierung und
Charakterisierung neuer Antigenen für das kutane T-Zell
Lymphom erreicht wurden [19], werden jetzt in Hinsicht
auf ihre Anwendbarkeit für Immuntherapie überprüft. Darüber
hinaus konnten durch eine andere Gruppe neue tumorassoziierte
Antigene für das Melanom identifiziert und
charakterisiert werden [12, 13], die möglicherweise für
Vazinierungsstrategien geeignet sind. Spezifische T-Zellepitopen
für beide maligne Erkrankungen werden letzten Analysen
und Prüfungen im Labor unterzogen, bevor sie in der
nächsten Zukunft zum Einsatz in klinischen Studien kommen.
Da unsere Einheit über ein eigenes GMP-Labor verfügt,
kann der Transfer vom Labor zur klinischen Anwendung
unmittelbar und ohne unnötige Verzögerungen stattfinden.
Die von unserer Einheit geleisteten Forschungsarbeiten zu
schon bekannten prognostischen Markern und zu den durch
eigene Arbeiten neu entdeckten serologischen Markern
werden in einem nächsten Schritt in größeren Patientengruppen
erprobt und analysiert. Diese Untersuchungen stehen
im Zusammenhang mit einem kooperativen Forschungsprojekt
(in Kooperation mit 6 externen Forschungsgruppen
und finanziert durch Förderungsmittel der EU) mit dem
Ziel, Untersuchungsmaterial von Melanompatienten für genomische
und proteomische Analysen zu sammeln. Ein weiteres
kooperatives Projekt (in Kooperation mit Prof. C.
Garbe und PD A. Hauschild) befaßt sich mit der Evaluierung
der Nachsorge des Malignen Melanoms. Die aus diesen drei
Projekten gewonnenen Daten werden in einer hochleistungsfähigen,
Computer-unterstützen Datenbank zusammengefaßt,
so daß klinische und Laborergebnisse schnell
und akkurat abgerufen und verglichen werden können.