MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
Die physiologische Bedeutung der Apoptose
Apoptose spielt eine fundamentale Rolle im Organismus.
Sie ist verantwortlich für die Homöostase von Geweben
und für die Beseitigung von alten, verletzten, mutierten
oder „gefährlichen“ Zellen. Im Immunsystem ist sie der
Hauptmechanismus, über den potentiell autoreaktive oder
nutzlose Immunzellen beseitigt werden. T-Zellen durchlaufen
im Thymus die Prozesse der positiven und negativen
Selektion. Durch negative Selektion findet die Eliminierung
von T-Zellen statt, deren T-Zell-Rezeptoren (TCR)
mit Komplexen aus körpereigenen Peptiden und MHC reagieren
und die damit potentiell autoreaktiv sind. Auf ähnliche
Weise werden im Knochenmark B-Zellen mit einem
nichtfunktionellen B-Zell-Rezeptor durch Apoptose beseitigt.
Auch werden nach dem Gipfel einer Immunantwort
aktivierte T-Zellen, die nicht mehr benötigt werden, durch
Apoptose eliminiert. Dies bezeichnet man als aktivierungsinduzierten
Zelltod (AICD). Beim Menschen wurden Mutationen
des CD95-Systems beschrieben. Sie führen zur Ausbildung
eines Autoimmun-Lymphoproliferativen Syndroms
(ALPS) oder Canale Smith Syndrome, das eine massive
Lymphadenopathie, die Akkumulation von nicht-malignen
T-Zellen und Anzeichen von Autoimmunität zeigt. Diese
Krankheitsbilder und der Sterbedefekt der T-Lymphozyten
verdeutlichen, dass das CD95-System maßgeblich an der
Apoptose im Immunsystem beteiligt ist.
Folgerungen für Pathomechanismen von
Erkrankungen
Die Aufklärung der Funktion des CD95-Systems hat Konsequenzen
für das Verständnis der Entstehung von Krankheiten,
die durch „zuviel“ oder durch „zuwenig“ Apoptose
gekennzeichnet sind. Außer bei genetischen Defekten des
CD95-Systems bei Maus und Mensch und den daraus resultierenden
Autoimmunphänomenen gibt es bisher noch
keine direkten Hinweise auf seine Störungen bei Autoimmunerkrankungen.
Da jedoch das CD95-System an Immunregulation
und peripherer Selbsttoleranz beteiligt ist,
könnten sich bestimmte pathologische Konstellationen
durch „zu wenig“Apoptose auszeichnen. Die Störungen
könnten sich auch im Bereich der Regulatormoleküle finden
und eine defekte Signalgebung verursachen. Die Entstehung
von Autoimmunkrankheiten könnte man sich
schließlich folgendermaßen vorstellen. Ständig präsente
Autoantigene bewirken eine permanente Stimulation von
autoreaktiven T-Zellen. Aufgrund der permanenten Stimulation
schalten die T-Zellen den Apoptosesignalweg auf
resistent, können nicht mehr absterben und schädigen den
Organismus durch Sekretion inflammatorischer Zytokine.
Auch die Massenzunahme von Tumoren ist erklärbar als die
Summe von ungesteuertem Wachstum und reduziertem
Zellsterben durch eine verminderte Apoptoserate. Hier
könnten intrazelluläre anti-apoptotische Programme, die
durch genetische Veränderungen aktiviert sind, die Apoptosesensitivität
negativ beeinflussen und bei der Tumorentstehung
und bei der Resistenzentwicklung von Tumoren,
z.B. im Verlauf einer Chemotherapie mitwirken.
„Zuviel“ Apoptose findet sich z.B. bei manchen Erkrankungen
der Leber. Es gibt Hinweise, daß bei der Hepatitis,
spezifische anti-virale T-Zellen die Virus-befallenen
CD95positiven Leberzellen angreifen und durch CD95L abtöten.
Bei der Leberschädigung durch Alkohol findet sich
sogar CD95L -Produktion in CD95positiven Leberzellen
selbst. So läßt sich spekulieren, daß toxische Alkoholabbauprodukte
ein CD95-abhängiges Apoptoseprogramm, das
zur Selbstzerstörung der Leberzellen führt, anschalten.
Abteilung D030
Immungenetik
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Auch bei AIDS findet sich mit Progression der Erkrankung
eine gesteigerte Apoptose der Lymphozyten. Hier ist die
Frage, ob eine gesteigerte Apoptose neben direktem Virusbefall
eine der Ursachen für die T-Helferzelldepletion ist. Es
gibt Hinweise darauf, daß bei HIV-infizierten Personen die
durch das CD95/CD95L-System vermittelte Apoptose krankhaft
gesteigert ist. Allerdings wurden auch CD95-unabhängige
Mechanismen beschrieben, die zur verstärkten
Apoptose von Lymphozyten bei AIDS beitragen können.
Die Steigerung der CD95-vermittelten Apoptose findet sich
auch in nicht-Virus-infizierten Zellen. Generell ist in HIVinfizierten
Personen sowohl die Expression von CD95 auf
T-Lymphozyten als auch die Produktion von CD95L stark
erhöht. In Modellsystemen mit virusinfizierten T- Lymphozyten
in der Zellkultur konnte gezeigt werden, daß die
Steigerung der CD95-vermittelten Apoptose u.a. durch
eine durch virale Genprodukte erhöhte CD95L-Produktion
zustandekommt. Entscheidend hierfür ist das in virusinfizierten
Zellen produzierte Molekül Tat.
Tat kann von virusinfizierten T-Lymphozyten ausgeschieden
und von nichtinfizierten T-Zellen aufgenommen werden.
Auch in diesen T-Zellen sensibilisiert Tat die CD95vermittelte
Apoptose und könnte so zum Tod und zur
Depletion auch nichtinfizierter aktivierter T-Zellen beitragen.
Ebenfalls verstärkend auf diesen Vorgang wirkt sich
der Effekt eines Proteins der Virushülle, gp120, aus. Gp120
bindet an den CD4 Rezeptor von T-Helferzellen und sensibilisiert
die CD95-vermittelte Apoptose besonders in diesen
Zellen. Das molekulare Verständnis dieser Zusammenhänge
läßt die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze
erhoffen. Noch ist keine direkte, ausreichend erfolgreiche
Therapie zur Eliminierung der infizierenden Viren in Sicht.
Deshalb zielen solche Ansätze darauf, durch Neutralisierung
der Tat- oder gp120-Effekte die CD95-vermittelte Apoptose
auf Normalmaß zu reduzieren. Schließlich scheint das CD95
System auch bei der Entwicklung von Leberschäden und
neurodegenerativen Erkrankungen wie Multipler Sklerose
beteiligt zu sein.
Transkriptionelle Regulation der IL-4
Genexpression in T-Zellen
M. Li-Weber, P.H. Krammer
T-Helfer-Zellen (Th-Tellen) spielen durch die Synthese und
Sekretion von Zytokinen eine Schlüsselrolle in der Immunantwort.
Aufgrund ihres Zytokinprofils und ihrer funktionellen
Eigenschaften unterscheidet man zwei Klassen von
Th-Zellen: Die Th1-Zellen synthetisieren Interleukin-2 (IL-
2), Interferon-γ (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor (TNF) und
ermöglichen damit die zellvermittelte Immunantwort. Th2-
Zellen produzieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 sowie IL-13
und unterstützen die humorale Immunantwort. Der Charakter
der Immunantwort wird grundlegend durch das
interschiedliche Zytokinprofil der T-Helfer-Zell-Klassen beeinflußt.
Da die jeweiligen Zytokine, welche während einer Immunantwort
produziert werden, die Rekrutierung und Aktivierung
anderer Immunzellen bestimmen, wurden entscheidende
Fortschritte im Verständnis der Zytokine und
Transkriptionsfaktoern gemacht, welche die Differenzierung
von Th-Vorläuferzellen (Thp) zu reifen Th1 und Th2 Zellen
kontrollieren. Es wurde gezeigt, daß IFN-γ Th1-Differenzierung
über Induktion der IL-12 Produktion aktivierter Makrophagen
und der Expression des IL-12-Rezeptors auf Thp-
Zellen fördert. Jedoch wurden keine Regulations-