MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
sammenhang mit Zigarettenrauch-induziertem Lungenkrebs
von Interesse sind, werden derzeit ausgewertet (u.a.
CYP1B1) und verschiedene genetische Polymorphismen
werden noch untersucht. Ein Projektziel ist die Erstellung
eines Markerprofils, welches die Identifikation von Individuen
mit erhöhtem Lungenkrebsrisiko erlaubt. Ferner werden
zur Bestimmung der möglichen Relevanz genetischer
Polymorphismen bei der Chemotherapiesensitivität und für
die Prognose von Bronchialkarzinompatienten derzeit weiterhin
Probanden rekrutiert und klinische Daten erfasst und
ausgewertet.
2.2 EU-Projekt: Molekulare Biomarker zur
Lungenkrebsfrüherkennung
A. Risch, H. Bartsch
In Zusammenarbeit mit: P. Drings, H. Becker, Thoraxklinik, Heidelberg;
J. K. Field, Univ. of Liverpool, UK and the EU-Early Lung
Cancer Detection Group (www.euelc.com)
Zusatzfinanzierung: Projekt und Personalmittel: 5. EU-
Rahmenprogramm
Im Rahmen einer EU-weiten Kooperation wurde in 11 Zentren
mit der Patientenrekrutierung begonnen. Ziel ist die
Evaluierung potentieller Marker zur Früherkennung von
Lungentumoren. Dazu werden Patienten identifiziert, die
ein hohes Risiko haben an einem zweiten Primärtumor zu
erkranken und kontinuierlich über 3 Jahre klinisch beobachtet
(Spiral CT, Fluoreszenz-Bronchoskopie) werden. Archivierte
Blut- und Gewebeproben (Primärtumor, Sputum/
Bronchoalveoläre Lavage) werden mit modernen molekularen/pathologischen
Methoden zur Identifizierung geeigneter
Marker (LOH, Methylierung, Protein Expression, Genotypisierung)
untersucht.
2.3 Die Entwicklung neuer Genotypisierungsmethoden
und Identifikation neuer Allele
A. Risch, H. Dally, B. Spiegelhalder, H. Bartsch
Zusatzfinanzierung: Verein zur Förderung der Krebsforschung in
Deutschland (e.V.)
Zur Durchführung großer Fall-Kontrollstudien sind neue
Genotypisierungsmethoden notwendig, die einen höheren
Probendurchsatz als herkömmliche PCR/RFLP-basierte Methoden
erlauben. Genotypisierungsmethoden auf der Basis
von Fluoreszenz-basierter Schmelzkurvenanalyse wurden für
verschiedene bekannte Polymorphismen wie z.B. in N-Acetyltransferasen,
Glutathiontransferasen, CYP3A4 und
CYP3A5 [7] und Myeloperoxidase [2] entwickelt. Weiterhin
werden Methoden zur Identifizierung bisher nicht bekannter
genetischer Polymorphismen etabliert.
2.4 Identifikation bisher unbekannter MRP3
(ABCC3) Polymorphismen
A. Risch, B. Jäger
In Zusammenarbeit mit D. Keppler, A. Nies, J. König, DKFZ.
Zusatzfinanzierung: Verein zur Förderung der Krebsforschung in
Deutschland (e.V.)
Multidrug resistance protein 3 ist ein ATP abhängiges
Membranprotein dass Gallensäuren und verschiedene mit
Glukuronsäure, Sulfat oder Glutathion konjugierte organische
Anionen aus Zellen exportiert. Überexpression von
MRP3 kann zur Resistenz gegenüber Zytostatika wie Etoposid,
Teniposid und Vincristin führen. Mittels „single strand
conformation polymorphism“ (SSCP)-Analyse wurden neue,
bisher unbekannte genetische Polymorphismen im
„Multidrug Resistance Protein 3“ Gen (MRP3/ABCC3) identifiziert,
und Ihre Allelfrequenz in der Europäischen Bevöl-
Abteilung C010
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
kerung bestimmt. Eine ausgewählte Allelvariante wird nun
im Rahmen der Kooperation funktionell charakterisiert.
2.5 Zigarettenrauch und genetische
Polymorphismen als Risikomarker für
Brustkrebs
A. Risch, B. Spiegelhalder, H. Bartsch
In Zusammenarbeit mit J. Chang-Claude, S. Kropp, M. Rohrbacher,
DKFZ, Abtl. Klin. Epidemiologie.
Zusatzfinanzierung: Deutsche Krebshilfe, Verein zur Förderung
der Krebsforschung in Deutschland (e.V.)
Der langsame NAT2-Acetyliererstatus ist bei Raucherinnen
als ein Risikofaktor für die Brustkrebsentstehung identifiziert
worden [Ambrosone et al, JAMA 1996). Allerdings ist Rauchen
als ätiologischer Faktor bei der Brustkrebsentstehung
umstritten. Aus Blasenkrebsstudien ergibt sich, dass der
Genotyp bei niedriger Schadstoffdosis besonders wichtig
für das individuelle Risiko sein kann. Im Rahmen dieser
Kooperation wird diese Hypothese für Brustkrebspatientinnen
getestet. Beim separaten Vergleich von Aktiv-
und Passivraucherinnen mit nicht Tabakrauch-exponierten
Frauen waren die Brustkrebsrisiken unterschiedlich bezüglich
des NAT2 Status. Ein signifikant erhöhtes Risiko
ergab sich bei langsam Acetylierenden für das Rauchen
von mehr als 10 Packyears, OR 1.8 (1-3.2), jedoch nicht
für schnell Acetylierende. Andererseits war der Zusammenhang
zwischen Passivrauchen und erhöhtem Brustkrebsrisiko
stärker bei schnell als bei langsam Acetylierenden (OR
1.9 (0.9-3.9) bzw. OR 1.2 (0.7-2.1)). Es wird deutlich, dass
bei Studien zu Gen-Umweltinteraktion zwischen Aktiv-,
Passiv- und Nichtrauchern unterschieden werden muss.
Neben der unterschiedlichen Gesamtschadstoffdosis beim
Aktiv- und Passivrauchen könnten auch Unterschiede in
der Zusammensetzung des ‚mainstream’ und ‚side-stream’
Tabakrauchs das Gen-Umweltinteraktions-bedingte Krebsrisiko
beeinflussen [1]. Analysen zu weiteren genetischen
Polymorphismen sind im Gange.
2.6 Relevanz von Enzympolymorphismen bei der
Entstehung des Larynxkarzinoms
A. Risch, V. Raedts, P. Schmezer,
N. Rajaee-Behbahani, H. Bartsch
In Zusammenarbeit mit H. Ramroth, DKFZ; H. Becher, Institut für
Tropen-Hygiene, Univ. Heidelberg; A. Dietz, Kopfklinik Heidelberg.
Zusatzfinanzierung: Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft,
Forschung und Technologie; Verein zur Förderung der
Krebsforschung in Deutschland (e.V.)
Im Rahmen einer populationsbasierten Fall-Kontroll-Studie
zur Ätiologie von Larynxkarzinomen werden mögliche Gen-
Umweltinteraktionen untersucht. Beim Vergleich von je rund
250 Fällen und gemachten Kontrollen wurden Alkohol- und
Tabakkonsum als signifikante Risikofaktoren identifiziert.
Statistische Auswertung der Genotypanalysen für Alkoholdehydrogenasen
ADH 2 und 3 und Glutathiontransferasen
GSTM1 und GSTT1 ergaben jedoch keine Hinweise auf
eine signifikante Beeinflussung dieses Risikos durch die untersuchten
ADH oder GST Genotypen [4].
Alle Projekte sollen zu einem besseren Verständnis der Ätiologie
der verschiedenen Krankheiten beitragen und Hinweise
auf einen möglichen Mechanismus der Aktivierung
von Karzinogenen durch den menschlichen Stoffwechsel
geben [6]. Anonymisierte Genotypisierungsdaten werden
zur Beantwortung von Fragestellungen, für die sehr viel
größere Fallzahlen notwendig sind, zusätzlich in internatio-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
181