MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
schen Verhaltens individueller Tumoren als schwierig. Trotz
der Assoziation chromosomaler Aberrationen sowie veränderter
Expression von Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen
mit dem Auftreten und der Progression von
Prostatakarzinomen sind die molekularen Mechanismen der
Entwicklung von Tumoren und die Ursache für die klinische
Variabilität weitgehend unklar.
Das Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung neuer tumorassoziierter
Gene, die bei der Initiation und/oder Progression
von Prostatatumoren eine Rolle spielen. Kandidatengene
für die Untersuchung der Expression in Prostatagewebe
wurden aus einem Set von tumorassoziierten Genen ausgewählt,
die bei differentiellen Genexpressionsanalysen an
der Maushaut mit Hilfe des experimentellen Hautkarzinogenesemodells
identifiziert wurden. Die Expression der Gene
wird mittels RNA-in situ Hybridisierung am Gewebeschnitt
untersucht. Dabei wird überprüft, ob sich die Expression
im Karzinom von derjenigen des benignen Epithels unterscheidet
und ob ein verändertes Expressionsmuster bei
Tumoren mit unterschiedlichem Differenzierungsgrad vorliegt.
Interessante Kandidaten werden weiterhin
immunhistochemisch am Gewebe analysiert und schließlich
funktional anhand von Zellkulturexperimenten mit geeigneten
Zelllinien näher charakterisiert.
Einfluss von Dehydroepiandrosteron auf
Leberzellen
D. Mayer, K. Forstner, K. Kopplow
In Kooperation mit: Prof. Dr. P. Bannasch, Cytopathologie, DKFZ;
A. Benner, Biostatistik, DKFZ.
Dehydroepiandrosteron (DHEA), das Hauptsekretionsprodukt
der Nebennierenrinde beim Menschen und ein
Zwischenprodukt in der Biosynthese von androgenen und
estrogenen Steroiden, verursacht bei der Ratte die Entwicklung
von Leberzelltumoren [6, 7]. Die durch DHEA
induzierten Tumoren entstehen in einer glykogenotisch /
amphophil / basophilen Zellinie [7]. Die bei weiblichen DHEAbehandelten
Tieren beobachtete höhere Tumorinzidenz
spricht für einen relevanten Einfluss von Geschlechtshormonen.
DHEA wirkt außerdem als Tumorpromotor, es beschleunigt
die durch N-Nitrosomorpholin (NNM) induzierte Hepatocar-
A105
Hormonwirkung und Signaltransduktion
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
cinogenese. Letztere ist durch eine glykogenotisch / basophile
Zellinie charakterisiert (Abb. 2). Der tumorpromovierende
Effekt von DHEA beruht auf einer zusätzlichen
amphophil / basophilzelligen präneoplastischen Läsionssequenz
und auf einem beschleunigten Wachstum der basophilzelligen
Läsionen [7]. Außerdem reduziert die DHEA-
Behandlung das Wachstum und die Neubildung von Glykogenspeicherherden
(GSF) in initial NNM-behandelten Ratten.
DHEA-Behandlung führt also sowohl zu einer Wachstumsstimulation
(Promotion) von fortgeschrittenen basophilzelligen
Herden (BCF) und zu einem zusätzlichen amphophilen
Läsionsphänotyp als auch zur Wachstumshemmung
früher präneoplastischer Läsionen, insbesondere von GSF
[7].
Paradoxerweise wachsen NNM-induzierte hepatozelluläre
Karzinome unter DHEA-Behandlung langsamer und zeigen
einen weniger malignen Phänotyp als durch NNM allein induzierte
Tumoren. DHEA hemmt auch das Wachstum von
physiologisch proliferierendem Lebergewebe, z.B. die kompensatorische
Proliferation nach Partialhepatektomie [8].
Dies kann zum einen auf einen veränderten Leberstoffwechsel
zurückgeführt werden; DHEA-Behandlung
führt zu einem signifikant erhöhten Energieverbrauch in
der Leber [6; Mayer et al., Int. J. Cancer (Pred. Oncol.),
79 (1998) 232-240]. Zum anderen resultiert die DHEA-
Behandlung bei Ratten in Veränderungen der Cytokinund
Wachstumsfaktor-Spiegel, welche mit dieser
Wachstumshemmung in Verbindung gebracht werden können
[8].
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Medunjanin, S., Geiger, S., Mayer, D. Interaction of the estrogen
receptor with the IGF signalling pathway in estrogen-dependent
breast cancer cells. Eur. J. Biochem. 270, Suppl.1, 193-
194 (2003).
[2] Geiger, S. (2002) Phosphorylation and activation of pp60Src
in estrogen-dependent breast cancer cells. Diplomarbeit,
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, Humboldt-
Universität Berlin.
[3] De Servi, B. (2002) Signal transduction in Alzheimer’s disease
and breast cancer: TGF-β1 plasma levels and nitric oxide synthase
activity in leukocytes as potential biomarkers of Alzheimer’s
disease. Interaction of Protein Kinase C δ with estrogen related
signalling pathways in breast cancer cells. Università degli Studi
di Milano, Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali.
[4] Liao, Y., *Grobholz, R., *Abel, U., *Trojan, L., *Michel, M.S.,
Angel, P., Mayer, D. (2003). Increase of AKT/PKB expression correlates
with Gleason pattern in human prostate cancer. Int. J.
Cancer (Cancer Cell Biology) 107, 676-680.
[5] Liao, Y. (2003) Expression patterns of insulin-like growth factor-1,
insulin-like growth factor-2, insulin-like growth factor binding
protein-3 and AKT/protein kinase B in human prostate cancer.
Dissertation, Medizinische Fakultät, Universität Heidelberg.
[6] Mayer, D. (2002) DHEA effects on liver. In: DHEA and the
Brain (R. Morfin, ed.), Volume 1, Chapter 5, Harwood Academic
Publisher, pp. 81-100.
[7] Mayer, D., Forstner, K., Kopplow, K. (2003) Induction and
modulation of hepatic preneoplasia and neoplasia in the rat by
dehydroepiandrosterone. Toxicol. Pathol. 31, 103-112.
[8] Kopplow, K. (2002) Untersuchung des Einflusses von Dehydroepiandrosteron
auf die Proliferationsaktivität von Hepatozyten
und die Expression von Zellzyklusparametern in der Rattenleber.
Dissertation, Naturwissenschaftlich-Mathematische Gesamtfakultät,
Universität Heidelberg.
Abb.2: Modell zur Beschreibung der Sequenz präneoplastischer und neoplastischer Läsonen in der Rattenleber nach Behandlung mit
N-Nitrosomorpholin und DHEA. Schwarze Pfeile: Läsionssequenz nach NNM-Behandlung; offene Pfeile: DHEA-Effekt auf die Läsionssequenz.
IC, initiierte Zelle; GSF, Glykogenspeicherherd; BCF, basophilzelliger Herd; AMPF, amphophilzelliger Herd. AMPF können unter
DHEA-Behandlung aus GSF entstehen. AMPF können vermutlich auch direkt aus initiierten Zellen entstehen. In beiden Läsionssequenzen
ist der BCF die unmittelbare Vorläuferläsion vor dem Tumor.