MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
apathogenen Newcastle Disease Virus (NDV, Stamm Ulster)
infiziert werden. Nach Klonierung der beiden viralen
Spike-Proteine HN und F und Herstellung von c-DNA Transfekanten
gelang uns vor kurzem der Nachweis, dass das
HN nicht aber das F-Molekül in mononukleären Zellen von
humanem Blut eine starke Interferon-α Antwort erzeugt
[15] und das Molekül TRAIL hochreguliert [16]. Durch Mutagenisierungsexperimente
gelang weiterhin eine Aufklärung
der Domänen innerhalb des HN-Moleküls, die für die Induktion
der Interferon-α Antwort wichtig sind. Es stellte sich
heraus, dass die Lektin-Bindungsdomäne [17] und in dieser
insbesondere die Position Serin 200 [18] von Bedeutung
für die Interferon-Antwort ist. Murine wie auch humane
Monozyten konnten durch NDV über Interferon und
TRAIL zu antitumoraler Zytotoxizität aktiviert werden [16].
NDV zeigte auch im Zusammenhang mit einer Dendritenvakzine
einen potenzierenden Effekt [19]. Interferonα
konnte sowohl durch das virale HN Molekül, wie auch
nach Virus-Infektion von Tumorzellen, durch dsRNA induziert
werden [20]. Die Daten legen nahe, dass die Infektion
von Tumorzellen durch NDV vom Immunsystem als ein
Gefahrensignal wahrgenommen wird und dass es daraufhin
zu einer verbesserten Interaktion zwischen Zellen der
natürlichen und der spezifischen Immunabwehr kommt.
Aus diesen, unser Konzept unterstützenden Gründen, wird
die autologe Virus-modifizierte Tumorvakzine ATV-NDV in
der klinischen Anwendung weiter evaluiert. Nicht nur bei
Brustkrebs, sondern auch beim Glioblastom wurden inzwischen
vielversprechende Resultate infolge Anwendung dieser
Vakzine erhalten [21].
Bispezifische Antikörper
Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden gelang es uns, in
dem Berichtszeitraum bispezifische Bindungsmoleküle herzustellen,
die mit einem Arm an das HN Molekül der Virusmodifizierte
Tumorvakzine binden und mit dem anderen
Arm Komponenten des Immunsystems aktivieren. Zur Zeit
werden 4 Produkte in größeren Mengen hergestellt,
Reinigungsverfahren evaluiert und die funktionelle Aktivität
in vitro untersucht.
Die neuen Konzepte der Anti-Tumor-Vakzinierung wurden
in verschiedenen Buchbeiträgen vorgestellt [22-25].
4. Klinische Studien
V. Schirrmacher
In zwei Reviews wurden unsere bisherigen Erfahrungen
klinischer Studien mit der Tumorvakzine ATV-NDV zusammengefasst.
In 9 Phase II-Studien zeigte sich ein positiver
Effekt auf das Gesamtüberleben [24, 25]. Die Effekte der
Vakzine auf das antitumorale immunologische Gedächtnis
wurden ebenfalls zusammengefasst und deren Aktivierung
als Erklärung für die Immunkontrolle residualer Tumorzellen
herangeführt [24]. Die Auswertung einer neuen Antitumor-
Vakzinierungsstudie von 24 Patienten mit Glioblastoma-Multiforme
zeigte deutliche Vakzine-induzierte Antitumor-Immunantworten
und eine signifikante Verbesserung der Prognose
der so behandelten Patienten [21].
Desweiteren wurde eine weltweit neuartige adoptive Zelltherapie-Studie
iniziiert mit Patienten-eigenen reaktivierten
immunologischen Gedächtniszellen aus dem Knochenmark.
Diese Phase I Studie wird an vorher typisierten
austherapierten Brustkrebspatientinnen als Pilotstudie evaluiert.
Die Studie gilt als logische Fortsetzung, nachdem
bereits gezeigt worden ist, dass derartige Zellen in vivo
therapeutische Aktivität in einem NOD/SCID autologen Tumor-Xenotransplantat
Modell aufweisen [2].
Abteilung D010
Zelluläre Immunologie
5. DNA Vakzinierungen in einem Infektionsmodell
V. Schirrmacher
Die vorher mit einem Modell-Antigen erhobenen Befunde
der DNA-Vakzinizerung wurden kürzlich in einem Infektionsmodell
einer Wurmerkrankung mit Schistosomen erprobt.
Von Schistosomen konnten drei Verdauungsenzyme, nämlich
Asparaginyl-Endopeptidase [26], Aspartic-Proteinase
[27] und Elastate [28] erfolgreich kloniert werden. Nach
DNA-Vakzination in der Ohrmuschel wurden in Mäusen jeweils
hoch spezifische Antikörper generiert. Diese gegen
definierte Wurm-Proteine hergestellten Antikörper waren
für diagnostische Zwecke besser geeignet als herkömmlichen
Reagentien.
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Feuerer M., Beckhove, P., Mahnke Y., Schwendemann, J.,
Hommel M., Bai L., Kyewski, B., Umansky V. and Schirrmacher V.:
Bone marrow as a priming site for T cell responses to blood-borne
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[2] Feuerer, M., Beckhove, P., Bai, L., *Solomayer, E.F., *Bastert,
G., Diel, I.J., *Heep, J., *Oberniedermayr, M., Schirrmacher V.,
Umansky, V.: Therapy of human tumors in NOD/SCID mice with
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[3] Mahnke Y.D., Schirrmacher V.: T cell memory to cell-bound antigen.
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[4] Schirrmacher, V. Feuerer, M., Beckhove, P., *Ahlert, T.,
Umansky, V.: T cell memory, anergy and immunotherapy in breast
cancer. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, Apr. 7 (2): 201-208
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[5] V. Schirrmacher: Immuntherapie von Karzinomen? Editorial
Dtsch. Ärztebl. 99: A848-850 (2002)
[6] *Solomayer, E.-F., Feuerer M., Bai, L., Umansky, V.,
*Meyberg, G.C., *Bastert G., Schirrmacher V., *Diel I.J.: Influence
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immune system analysed in the bone marrow of patients with
breast cancer. Clin. Cancer Res., 9: 174-180 (2003).
[7] Schirrmacher V., Sommerfeldt, N.: Specific memory T-lymphocytes
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expressed by metastatic cancer cells.(in preparation)
[8] *Goldshmidt, O, *Zcharia, E., *Abramovitch R, *Metzger, S.,
*Aingorn, H., *Friedmann, Y., Schirrmacher, V., *Mitrani, E.,
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Proc. Natl. Acad. Sci., 99: 10031-10036 (2002).
[9] Mahnke Y. and Schirrmacher V.: A novel tumor model system
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[10] Müerköster, S., Weigand M.A., Walczak H., Schirrmacher V.,
Umansky V.: Superantigen reactive Vβ6+ T cells induce perforin/
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[11] Bai L., Feuerer M., Beckhove P., Umansky V. and
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[12] Beckhove P., Schütz F., *Diel I.J., *Solomayer E.-F., *Bastert
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breast cancer transplants in NOD/SCID mice. Int. J. Cancer, 105:
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DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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