MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
auf das Brustkrebsrisiko in Bezug auf das Aktiv- und Passivrauchen
in Zusammenarbeit mit der Abteilung “Toxikologie
und Krebsrisikofaktoren” zu untersuchen. Verglichen mit
weder aktiv noch passiv exponierten Frauen, ergab sich
ein um 31% erhöhtes Brustkrebsrisiko für Aktivrauchende.
Bei den Nichtraucherinnen war das Passivrauchen mit einer
eindeutigen Risikoerhöhung um 50% verbunden. Verglichen
mit weder aktiv noch passiv exponierten Frauen waren die
Brustkrebsrisiken unterschiedlich bezüglich NAT2 Status.
Frauen mit einer langsamen acetylierenden Fähigkeit hatten
ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für Aktivrauchen, während
schnell Acetylierende ein erhöhtes Risiko bei passiver Exposition
hatten. Weitere Assoziationsanalysen werden
durchgeführt, um risikomodifizierende Gene (z.B. im Stoffwechsel
von Hormonen, DNA Reparatur, und Zellzyklenkontrolle)
beim Brustkrebs zu identifizieren. [4, 5, 13, 16,
30, 32, 63, 66, 73, 74, 77, 78]
Förderung: Deutsche Krebshilfe e.V. (1998-2001)
Hormonsubstitution und Risiko für
postmenopausalen Brustkrebs
MARIE-Studie
(Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung)
Hormonsubstitution wird häufiger über die Linderung klimakterischer
Beschwerden hinaus zur Steigerung der Lebensqualität
und Prävention von Herzkreislaufkrankheiten und
Osteoporose verschrieben. Die Klärung der Frage des möglichen
Einflusses hormoneller Substitutionsbehandlung auf
das postmenopausale Brustkrebsrisiko in Deutschland ist
daher von außerordentlich hoher Bedeutung. Ziele der Studie
sind, die Bedeutung der Lebensstilfaktoren wie Schwangerschaften,
Rauchen, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität
und die Hormonersatztherapie für die Entstehung von
Brustkrebs zu bestimmen, den Einfluss postmenopausaler
Hormonsubstitution differenziert nach Art und Anwendungsdauer
der verwendeten Substanzen, nach histologischen
Typen unter Berücksichtigung modifizierender Faktoren
zu untersuchen, und den Einfluss genetisch bedingter
Unterschiede in der Regulation des Stoffwechsels von Hormonen
zu bestimmen.
Die Erhebungsphase dieser Studie begann am 1.8.2002 in
der Studienregion Rhein-Neckar/Karlsruhe/Heilbronn. In Zusammenarbeit
mit regionalen Krankenhäusern und Kliniken
werden Frauen mit primärem Brustkrebs im Alter von 50-
74 Jahren über alle Kliniken in der Studienregion erfasst.
Aus dem gleichen Studiengebiet werden Vergleichspersonen
(ohne Brustkrebs) einbezogen. Epidemiologische
Angaben werden mittels eines standardisierten Fragebogens
von Interviewerinnen sowie einen selbstauszufüllenden
Ernährungsfragebogen erhoben. Eine Blutprobe wird
gesammelt. Parallel wird diese Studie auch in Hamburg
durchgeführt.
Förderung: Deutsche Krebshilfe e.V. (2002-2004)
Genetik von komplexen Krankheiten: Genetische
Kartierung von Brustkrebsgenen und Darmkrebs-
Suszeptiblilitätsgenen durch „haplotype sharing
analysis“ in Isolatpopulationen
Die bisher identifizierten Krankheitsgene (BRCA-Gene,
HNPCC-Gene), die zu einem stark erhöhten Risiko für das
Mammakarzinom und das kolorektale Karzinom disponieren,
können das gehäufte Auftreten nur in 30% bis 60% der
entsprechenden Familien erklären. Zur Genkartierung weiterer
zum Brustkrebs und Kolonkrebs disponierender Gene
nehmen wir die „haplotype-sharing“ Methode in einer Isolatpopulation
als eine aussichtsreiche Alternative zu den tradi-
Abteilung C020
Klinische Epidemiologie
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
tionellen Ansätzen. Als geeignete Isolatpopulation wurde
die sorbische Population der Oberlausitz ausgewählt, die
ethnisch, konfessionell, geographisch, demographisch und
historisch einzigartig dokumentiert ist. Es wurden 530 Brustkrebspatientinnen
und 406 Patienten mit Kolorektakarzinom
sowie Eltern bzw. Kernfamilie rekrutiert. In Zusammenarbeit
mit dem Gene Mapping Center in Berlin wird zunächst die
genetische Homogenität und Verwandtheit der Sorben,
Oberlausitzer und Schlesier untersucht, um Populationsstratifikation
in der weitern Assoziationsanalyse zu berücksichtigen.
Förderung: HGF Strategie Fonds (1999-2002)
Genetik komplexer Krankheiten: Statistische
Methoden der Haplotypenanalyse
Haplotyp-basierte Methoden kommen zunehmend in Assoziationsstudien
zur Anwendung. Wir untersuchten eine effiziente
„haplotype sharing“ Methode HSS, eine neue Methode
zur statistischen Auswertung einer genomweiten Analyse
bei komplexen Krankheiten. Die nichtparametrische
HSS Methode beruht auf dem Prinzip des „Identity by
descent“ (IBD). In einer geeigneten Isolatpopulation erwarten
wir, daß ein Teil der Patienten von einem oder wenigen
mutationstragenden Vorfahren (foundern) abstammen. Daher
teilen sie sich ein Chromosomensegment um die Mutation
und sind an dieser Stelle IBD im Gegensatz zu Nicht-
Mutationsträgern. Anhand von simulierten Daten wurden
die Eigenschaften von HSS untersucht. HSS hat im Vergleich
zu Methoden, die nur einzelne genetische Marker betrachten,
eine größere statistische Power zur weiteren Einengung
in genomweiten Analysen in Isolatpopulationen. Insbesondere
eignet sich die Methode zur weiteren Einengung
von Kandidatenregionen.
Im Gegensatz zu Mendelschen Krankheiten sind für viele
komplexe Krankheiten mehrere genetische und nicht-genetische
Faktoren verantwortlich. Zur Verbesserung der statistischen
Power wurde eine neue Methode entwickelt, die
auf Mantel’s statistics zur Analyse der räumlichen und zeitlichen
Verteilung von epidemischen Krankheiten basiert.
Ziel ist eine Assoziationsmethode zur Korrelierung von Haplotypen
zu Phänotypen und Expositionen. Die Phänotypen/
Expositionen können sowohl binär wie beispielsweise der
Krankheitsstatus, als auch quantitativ sein. Die Methode
soll erweitert werden zur Adjustierung mit Covariaten.
Die Haplotypen eines Individuums müssen aus den Genotypen
mittels statistischer Verfahren rekonstruiert werden.
Eine neue Methode Minimum Recombination Haplotype
Configuration (MRHC) für Familendaten wurde in Kooperation
mit Dr. Dajun Qian (Department of Biostatistics, City of
Hope National Medical Center, Duarte, USA) entwickelt.
Diese sehr schnelle Methode ist anwendbar auf beliebige
Familienstrukturen mit und ohne Verwandtenehen. Im
Vergleich mit anderen etablierten Methoden konnte die
Effektivität von MRHC gezeigt anhand simulierter und echter
Daten werden. [22, 75]
Förderung: HGF Strategie Fonds (1999-2002), DFG (2003-2005)
Genetische Faktoren für das Risiko des
kolorektalen Karzinoms
DACHS-Studie (Darmkrebs: Chancen der
Verhütung durch Screening)
In Zusammenarbeit mit dem Deutschen Zentrum für Alternsforschung
wird eine bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-
Studie in der Rhein-Neckar-Odenwald Studienregion durchgeführt
zur näheren Abklärung der Risikoreduktion kolorektaler
Karzinome in Abhängigkeit von der Zeit nach endosko-