MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Abteilung Molekulare Genetik (B060)
Leiter: Prof. Dr. Peter Lichter
Wissenschaftliche Mitarbeiter
PD Dr. Stefan Joos Dr. Antoaneta Mincheva
Dr. Armin Pscherer Dr. Karsten Richter
Dr. Claudia Schaffner Dr. Solinas-Toldo
Dr .Stephan Wolf Dr. Michelle Neßling
Dr. Meinhard Hahn (7/01-) Dr. Bernhard Radlwimmer (12/01-)
Dr. Boris Zielinski (8/01) Dr. Kai Neben (6/01-)
Dr. Daniel Mertens Dr. Carsten Schwänen ( - 6/02)
Dr. Björn Fritz (1/00-)
Gastwissenschaftler
Prof. Donald Olins (3- 5/02)
Prof. Ada Olins (3-5/02)
Dr. Peter Schraml (4-12/02)
Prof. Dr.Andrey Korshunov (3-5/02 und 5-9/03))
Dr. Heiko Fensterer (10/02-3/03)
Doktoranden
Martyna Adamowicz (12/00-) Carsten Sticht(4/02-)
Sabine Görisch (10/00 -) Felix Kokocinski (5/00-)
Christian Korz (3/00-11/03) Ilka Prowatke ((5/01)
Lars Hummerich (8/01-) Markus Scheuermann (5/00 -)
Gunnar Wrobel (12/99-11/03) Jörg Schlingemann (11/01-)
Cordula Tschuch (3/01-) Otto Mannherz (6/01-)
Frank Mendrzyk (8/02-) Hendrik Reuter (8/02-)
Ute Schmidt (1/02-) Björn Tews (6/02-)
Grischa Tödt (9/02-) Olaf Thürigen (9/02-)
Melanie Ruppel (7/03-) Leticia Serra Barrionuevo (1/03-)
Julia Schliwka (3/03-) Katalin Fejes Toth (5/01-)
Jacek Mazurkiewicz (4/03-)
Technische Mitarbeiter
Heidi Kramer Frauke Devens
Sibylle Ohl Magdalena Schlotter
Tajana Salvi Kathrin Wildenberger
Andrea Wittmann Petra Schröter
Elke Grünewald Stefanie Hofmann
Andrea Nijakowski Daniela Bodemer
Laura Puccio (1/03-)
Diplomanden
Julia Schliwka (8/02-2/03) Melanie Ruppel (10/02-6/03)
Ingenieur
Daniel Göttel (10/98-)
Sekretariat
Margit Michaeli-MacLeod (5/99-)
Molekulargenetische und zytogenetische Analysen
menschlicher Tumoren
Die Ziele unserer molekularen und zytogenetischen Analyse
humaner Tumoren sind:
1. die Klärung des Pathomechanismus einzelner Tumoren
durch die Identifizierung der beteiligten Tumorsuppressorgene
und Onkogene und der übergeordneten
biochemischen Signal- oder Kontrollsysteme;
2. die Identifizierung genetischer Aberrationen bzw. molekularer
Signaturen, welche von prognostischer Relevanz
sind und zur Stratifizierung der Tumor-Patienten für geeignete
Therapieschemata beitragen.
Abteilung B060
Molekulare Genetik
Hämatologische Erkrankungen
P. Lichter
In Zusammenarbeit mit Hartmut Döhner, Martin Bentz, Stefan
Stilgenbauer (Innnere Medizin III, Universität Ulm), Peter Möller,
und Thomas Barth (Pathologisches Institut der Universität Ulm),
Jörg Kalla and H.K. Müller-Hermelink (Pathologisches Institut der
Universität Würzburg), Rainer Siebert (Humangenetisches
Institut der Universität Kiel), Anna Jauch (Humangenetisches
Institut der Universität Heidelberg) und Alfred Nordheim
(Zellbiologisches Institut der Universität Tübingen).
Ein Schwerpunkt unserer Arbeiten bezieht sich auf die Non-
Hodgkin Lymphome chronisch lymphatische Leukämie vom
B-Zell Typ (B-CLL) und Mantel-Zell Lymphom (MCL) (In Zusammenarbeit
mit der Gruppe um Prof. H. Döhner, Ulm).
Durch Fluoreszenz in-situ Hybridisierungs (FISH)-Studien
waren die bei B-CLL häufigsten chromosomalen Aberrationen
(Deletion von 13q, 11q, 17p, 6q und Trisomie 12)
identifiziert und deren Korrelation zur Überlebenszeit der
betroffenen B-CLL Patienten gezeigt worden [1]. Hypermutierte
V(H)-Regionen, die einen bestimmten Reifungsgrad
von B-Zellen innerhalb des Keinzentrums von Lymphknoten
markieren, sind ebenfalls eng assoziiert mit längeren
Überlebenszeiten [2, 3]. Sogenannte genomische
„Hoch-Risiko“ Mutationen wie der Verlust von Chromosom
17p- oder 11q- zeigen sich vorwiegend in der V(H)-unmutierten
Subgruppe, wohingegen „günstige“ Mutationen wie
13q-Verlust in der V(H)-mutierten Subgruppe mehr oder
weniger gleich verteilt sind. Die Analyse des V(H)-Mutationsstatus
und der VDJ-Umlagerung im MCL ergab eine Korrelation
zwischen dem Auftreten somatischer Mutationen und
der Expression bestimmter variabler Regionen [4]. Schließlich
konnte in MCL-Proben eine Assoziation von mutierten
V(H)-Ketten und einer höheren Rate von Komplett-Remissionen
beobachtet werden.
Der Verlust von Chromosom 13q stellt die häufigste genomische
Veränderung in beiden Tumorentitäten B-CLL und
MCL dar (> 50%) und betrifft immer eine Region, die die
Gene RFPZ, BCMS (B-cell neoplasia-associated gene with
multiple splicing) und BCMSUN enthält. BCMS besitzt viele
Splice-Varianten, welche mit Hilfe von Mutations- und Expressions-Analysen
analysiert wurden [5]. Für die relevanten
Gene konnten keine mutierten Gen-Transkripte, jedoch
unterschiedliche Expressionsspiegel gefunden werden, die
allerdings nicht durch epigenetische Phenomene wie einem
veränderten DNA-Methylierungsmuster zustande kommen
[6].
Unsere Genexpressions-Analysen innerhalb von B-CLL und
MCL wurden mit Hilfe der quantitativen „real-time PCR“
Technik auf tumor-assoziierte Kandidatengene und Proliferations-
und Apoptose-assoziierte Gene ausgeweitet [7].
Von den signifikant unterschiedliche exprimierten Genen
erlauben die Gene Cyclin D1, CDK4, und c-myc eine eindeutige
Klassifizierung von B-CLL und MCL. Der
verschiedenartige Pathomechnismus der beiden
Lymphomentitäten wird auch durch das Gesamtergebnis
der Expressionsanalyse von 17 Genen in 62 B-CLL- und 16
MCL-Proben belegt. Hier zeigte sich, dass das Expressionsgleichgewicht
dieser Gene in B-CLL in Richtung Schutz vor
Apoptose in den malignen Zellen verschoben ist, wohin-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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