MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
gibt es eine Reihe neuer zellulärer oder enzymatischer Endpunkte,
die für die Entwicklung von Biomarkern für Strahlenempfindlichkeit
genutzt werden können, z.B. genetische
Polymorphismen (relativ häufige Mutationen mit niedriger
Penetranz) und Expressionsanalysen. Die Etablierung solcher
Marker zur Vorhersage von Strahlenempfindlichkeit wird prospektive
Studien mit großen Patientenzahlen erfordern,
bei denen die enge Zusammenarbeit von Klinik, Epidemiologie
und experimentellen Labors besonders wichtig ist.
5. Einfluss von Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen
auf Reparaturfunktion und individuelles
Tumorrisiko
O. Popanda, T. Schattenberg, C.T. Phong,
D. Butkiewicz, J. Marquardt, P. Waas, A. Risch,
P. Schmezer
In Zusammenarbeit mit L. Edler, Biostatistik, DKFZ; P. Drings, H.
Dienemann, K.W. Kayser, V. Schulz, Thoraxklinik Heidelberg-
Rohrbach.
Obwohl heute zahlreiche genetische Varianten von DNA-
Reparaturgenen (DNA-Polymorphismen) bekannt sind, fehlen
doch detaillierte Daten über die funktionellen Auswirkungen
dieser Punktmutationen. Es ist allerdings wahrscheinlich,
dass einige dieser Polymorphismen zu Störungen in der
DNA-Reparatur beitragen, welche wiederum zu einer erhöhten
Mutationsrate, genetischer Instabilität und erhöhtem
Krebsrisiko führen können. Da wir im Rahmen einer laufenden
Studie zum Lungenkarzinom [2,6] zeigen konnten, dass
eine reduzierte DNA-Reparaturkapazität das Risiko, an Lungentumoren
zu erkranken, erhöht (Schmezer et al.
Mutagenesis 16, 2001 ; Rajaee et al. Int J Cancer 95,
2001), wird in dieser Forschungsaktivität der Einfluss von
Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen auf die DNA-Reparaturkapazität
und das Risiko für Lungentumoren untersucht.
Aufgrund bisheriger Literaturdaten sind die folgenden
Genvarianten, die einen Aminosäureaustausch bewirken,
besonders interessante Kandidaten: XPA (-4G/A), XPD
(Lys751Gln and Asp312Asn), XRCC1 (Arg399Gln), APE1
(Asp148Glu), and XRCC3 (Thr241Met). Die von diesen Genen
kodierten Proteine gehören verschiedenen DNA-Reparaturmechanismen
an, und zwar der Nukleotidexzisions-
Reparatur, der Basenexzisions-Reparatur und der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur.
Die genannten Polymorphismen wurden in der genomischen
DNA von 463 Lungenkarzinompatienten (darunter
204 Patienten mit Adenocarcinoma und 212 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom) und 460 Kontrollpatienten untersucht.
Dazu wurden die zu untersuchenden DNA-Bereiche
mittels PCR amplifiziert und die Mutationen mit Hilfe sequenzspezifischer
Sonden im LightCycler (Roche) detektiert. Die
Korrelation der Polymorphismen mit dem Lungenkrebsrisiko
ergab für homozygote Träger des Glu-Allels im APE1-Gen
einen protektiven Effekt (OR=0.77, P=0.25), während homozygote
Träger der A-Variante im XPA-Gen, der Gln-Variante
im XPD-Gen sowie der Met-Varianten im XRCC3-Gen
ein erhöhtes Risiko (Odds Ratios 1.53, 1.39 bzw. 1.29)
trugen, an Krebs zu erkranken. Allerdings war nur das Ergebnis
für die XPA-Variante statistisch signifikant (p