MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
den Promotoren reguliert. Die Ergebnisse legen nahe, dass
die Expression des APM-1-Gens einer sehr komplexen Regulation
zu unterliegen scheint, die in Tumoren gestört sein
kann. Dabei spielt die CpG-Hypermethylierung in den Promotorregionen
eine wichtige Rolle zu spielen [2; Manuskript
in Vorbereitung]. Über die Zinkfingerregion bindet das APM-
1-Protein an spezifische DNA-Sequenzen und wird in den
Kern transportiert [3, 4], während es über die aminoterminale
BTB-Domäne homomere Proteinkomplexe bilden
kann [4]. Mit Zwei-Hybrid-Analysen versuchen wir derzeit,
andere Proteininteraktionspartner zu identifieren. Damit wollen
wir einen Zugang zu den noch unbekannten Funktionen
des APM-1-Proteins erhalten. Da das Gen in Mäusen hochkonserviert
vorliegt, kann weiterhin über die Herstellung
von APM-1-knock-out-Mäusen eine funktionelle Gencharakterisierung
vorgenommen werden.
Analysen der durch integrierte Papillomvirus-DNA veränderten
Genombereiche werden auch für andere Zelllinien und
Primärtumoren durchgeführt. Als Seitenaspekt ergab sich
dabei, dass der PCR-Nachweis von HPV-Integraten als hochspezifischer
Test für den Ursprung von Zelllinien eingesetzt
werden kann [5, 6].
HPV16 in Kopf-Hals-Karzinomen.
HPV-Infektionen spielen auch bei der Entstehung von Kopf-
Hals-Tumoren, besonders im Oropharynx-Bereich, eine Rolle.
In solchen Tumoren liegt hauptsächlich HPV16 vor. Interessanterweise
konnte bei einigen der HPV16-DNA-positiven
Tumoren keine Expression der Onkogene E6 und E7 festgestellt
werden [7]. In diesen Tumoren lagen meist Mutationen
im p53-Gen vor. Ähnlich wie bei Zervixkarzinomen enthalten
Kopf-Hals-Karzinome die HPV-DNA häufig integriert ins Wirtszellgenom
[7]. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, auch in
dieser Tumorgruppe nach Fällen mit Insertionsmutagenese
zellulärer Gene zu suchen und neu entdeckte Gene in ihrer
Struktur, Expression, Funktion und Krebsrelevanz zu charakterisieren.
Von HPV16 existieren verschiedene Genotypvarianten
mit verändertem E6-Onkogen, die im Zusammenspiel
mit genetischen Faktoren der infizierten Personen ein
unterschiedliches Krebsrisiko bedingen. Sequenzanalysen
der HPV16 E6- und E7-Gene in einer Gruppe von Kopf-
Hals-Tumoren zeigten, dass zwei HPV16-Varianten besonders
häufig auftraten [8].
Abteilung F060
Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen
Publikationen (*= externer Koautor):
[1] Reuter, S., Bartelmann, M., Vogt, M., Geisen, C., Napierski,
I., Kahn, T., Delius, H., Lichter, P., Weitz, S., Korn, B., and
Schwarz, E. (1998) APM-1, a novel human gene, identified by
aberrant cotranscription with papillomavirus oncogenes in a cervical
carcinoma cell line, encodes a BTB/POZ-zinc finger protein
with growth inhibitory activity. EMBO J., 17, 215-222.
[2] Lehmann, F. Methylierungsstatus der Promotorregionen p2
und a31 des krebsassoziierten humanen APM-1-Gens.
Diplomarbeit, Fakultät für Biologie, Universität Heidelberg (2002).
[3] Pless, Ole. Intrazelluläre Lokalisierung des APM-1-Proteins.
Diplomarbeit, Fakultät für Biologie, Universität Heidelberg (2002).
[4] Mensger, C. Intrazelluläre Lokalisation und homomere Protein-Interaktionen
des Zinkfingerproteins APM-1. Diplomarbeit,
Fakultät für Biologie, Universität Heidelberg (2002).
[5] *Seufferlein, T., *Seckl, M.J., Schwarz, E., *Beil, M., *von
Wichert, G., *Baust, H., *Lührs, H., *Schmid, R.M., and *Adler,
G. (2002) Mechanisms of nordihydroguaiaretic acid-induced
growth inhibition and apoptosis in human cancer cells. British J.
Cancer, 86, 1188-1196.
[6]*Baldus SE, Schwarz E, *Schmidt D, *Baar A, *Landsberg S,
*Hahn SA, *Dienes HP, *Schmiegel WH, *Schwarte-Waldhoff I.
Smad4 deficiency in primary cervical squamous cell carcinomas
and in cervical cancer cell lines including HeLa. Submitted.
[7] *Wiest, T., Schwarz, E., *Enders, C., *Flechtenmacher, C.,
and *Bosch, F.X. (2002) Involvement of intact HPV16 E6/E7 gene
expression in head and neck cancers with unaltered p53 status
and perturbed pRb cell cycle control. Oncogene, 21, 1510-1517.
[8] *Hoffmann M, Lohrey, C, Kahn T, Schwarz E (2004) Human
papillomavirus type 16 E6 and E7 genotypes in head-and-neck
carcinomas. Oral Oncology, 40, 520-524.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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