MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Das Ziel der Arbeitsgruppe “Biologische Modelle” ist es, die
Antwort von Tumoren und Normalgeweben auf Strahlentherapie
zu modellieren und Volumeneffekte und Dosis/
Volumen-Wirkungskurven zu quantifizieren. Eine weitere
wichtige Aufgabe besteht darin, durch Vergleiche von
Modellvorhersagen mit klinischen und experimentellen Daten
die Bedeutung biologischer Modelle für die Bestrahlungsplanung
zu untersuchen. Um diesen Zielen näher zu
kommen, werden sowohl statistische und analytische Modelle
als auch Modelle auf zellulärer Ebene untersucht.
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe “Radiobiologie”
der “Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische
Onkologie” wurde ein seit 1998 erarbeitetes radiobiologisches
Modell verfeinert, das Tumorwachstum, Tumorangiogenese
und Tumorantwort auf Strahlentherapie auf
zellulärer Ebene beschreibt [1-4]. Dieser Ansatz, in dem
jede einzelne Tumorzelle und jede einzelne Kapillarzelle
berücksichtigt werden, erlaubt eine realistischere Modellierung
des Tumorverhaltens als bisherige Modelle. Das Tumorwachstum
wird durch die Dauer der Zellzyklusphasen,
die Wachstumsfraktion, das Apoptosevermögen, die
Blutgefäßdichte des umliegenden Normalgewebes und den
Grad der Tumorangiogenese bestimmt. Die Tumorantwort
auf Strahlentherapie hängt ab von den Strahlenempfindlichkeiten
des linear-quadratischen Modells und dem Reparaturvermögen
des Tumors. Computersimulationen werden
auf einem 3D kubischen Gitter durchgeführt, ausgehend
von einer einzelnen Tumorzelle. Zufällige Prozesse,
wie Zellverschiebungen nach Zellteilung oder DNA-Schäden
nach Bestrahlung, werden durch Monte-Carlo Methoden
simuliert. Das Modell erlaubt die Simulation wichtiger
zeitabhängiger Effekte in der Strahlentherapie, wie der
Repopulation, der Reparatur und Reoxigenierung.
Mit Hilfe dieses Modells wurden Computersimulationen
durchgeführt, die eine quantitative Abschätzung der
Tumorantwort auf Strahlentherapie liefern. Drei Aspekte,
die in der Strahlentherapie von besonderer Bedeutung sind,
bildeten im Berichtszeitraum den Schwerpunkt der Untersuchungen.
Eine Reihe klinischer Studien haben in den
letzen Jahren die Bedeutung der Sauerstoffverteilung im
Tumor für den Erfolg der Strahlentherapie verdeutlicht.
Um zu klären, unter welchen Bedingungen Tumorangiogenese
und die daraus resultierende höhere Sauerstoffkonzentration
die Tumorkontrolle erschwert, wurden Strahlentherapien
für Tumoren mit unterschiedlichem Grad an
Tumorangiogenese simuliert (siehe Abb. 1-3). Um einen
sinnvollen Kompromiss zwischen Tumorkontrolle und
Normalgewebskomplikationen zu erhalten, wird in der Strahlentherapie
die Gesamtdosis meist fraktioniert über einen
Zeitraum von mehreren Wochen appliziert. Die Simulation
unterschiedlicher Fraktionierungsschemata sollte klären,
welche Tumoren überhaupt von neueren (aufwändigeren)
beschleunigten Fraktionierungen profitieren (vgl. Tab. 1).
Ein großes Problem stellt in der konformalen Strahlenthe-
α = 0.35 Gy-1 konventionelle akzellerierte
α/β = 10 Gy Fraktionierung Fraktionierung
Dosis D [Gy] Dosis D [Gy]
T = 2d pot 82.9 ± 6.1 70.8 ± 3.5
T = 5d pot 72.2 ± 5.0 69.7 ± 5.8
Tab. 1: Abhängigkeit der zur Tumorkontrolle benötigten Gesamtstrahlendosis
in Abhängigkeit von Tumorzellkinetik und Fraktionierungsschema.
Schnell-proliferierende Tumoren, wie z.B. Kopf-
Hals Tumoren, profitieren mehr von einer akzellerierten Therapie
als langsam proliferierende.
Abteilung E040
Medizinische Physik in der Strahlentherapie
rapie die Bewegung von Tumoren sowohl während einer
Fraktion als auch zwischen mehreren Fraktionen dar. In
mehreren Studien wurde der Zusammenhang zwischen
Tumorbewegung und der für die Tumorkontrolle benötigten
Gesamtstrahlendosis abgeschätzt. Für die Tumorbewegung
wurden dabei Werte angenommen, wie sie für
Prostatatumoren typisch sind. In Zusammenarbeit mit der
Arbeitsgruppe „Radiobiologie“ wurden Simulationsergebnisse
von ungestörtem Tumorwachstum und von unterschiedlich
fraktionierten Bestrahlungen mit experimentell
beobachteten Daten von Copenhagenratten mit Dunning
R3327 Prostatatumoren verglichen.
Abb 1: Schnitte durch einen Tumor mit 8 Mio. Zellen. Die Simulation
von Tumorproliferation erfolgte mit einer Zellzykluszeit T =5d, C
einer Wachstumsfraktion von 100%, ohne Apoptose und ohne
Angiogenese. Es gibt nekrotische Zentren im Tumorinneren
(schwarz). Der Anteil oxischer Zellen (blau) ist 56%. Ca. 16%
der Tumorzellen sind hypoxisch (grün). Kapillarzellen (rot) wurden
vom Tumor verdrängt.
Abb 2: Schnitte durch einen Tumor mit 8 Mio. Zellen, der mit denselben
zellkinetischen Parametern simuliert wurde, wie der Tumor
in Abb. 1, aber mit Angiogenese. Es gibt kaum Nekrose, weniger
hypoxische Areale, und die oxische Fraktion beträgt 84%.
Angiogenese wurde von hypoxischen Arealen der Größe 50 oder
mehr hypoxischen Zellen induziert.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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