Psychische Erkrankungen in der Lebensspanne ... - DGPPN

Topic 5 G Neurotische- Belastungs- und Somatoforme Störungen, F4 // Neurotic-, stress-related and somatoform disorders, F4
beitet unter Leitung der Lübecker Projektgruppe die S3-Leitlinie.
Als Ausgangsbasis wurde die britische NICE Leitlinie (National
Collaborating Centre for Mental Health, NICE, 2006) gewählt, da
diese hohe methodische Standards setzt. An der Suchstrategie der
NICE-Leitlinie orientiert, die um zusätzliche Suchbegriffe erweitert
wurde, führten wir eine systematische Literatursuche in allen relevanten
medizinischen und psychologischen Datenbanken durch.
Die gefundene wissenschaftliche Literatur wurde systematisch nach
methodische Aspekten bewertet und fließt in den Entwicklungsprozess
der Leitlinie ein. Im Vortrag soll die Evidenz der Psycho-,
Pharmako- und Somatotherapie dargestellt werden, auf deren
Grundlagen die Empfehlungen der Therapie-Leitlinien entstehen.
Donnerstag, 26. 11. 2009, 10.30 – 12.00 Uhr, Saal Stockholm 1
FW-004 Forschungsworkshop
Ungleichgewicht exzitatorischer und inhibitorischer Prozesse bei
Angst
Vorsitz: P. Zwanzger (Münster), R. Rupprecht (München)
001
Störung des GABA-Haushalts bei Panik und Möglichkeiten der
pharmakologischen Modulation
Peter Zwanzger (Universität Münster, Klinik für Psychiatrie)
Einleitung: Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste
inhibitorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS).
GABA vermittelt seine inhibitorischen Effekte im ZNS über
GABA-A-Rezeptoren, die zur Familie der ligandengesteuerten
Ionenkanäle gehören. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass
eine Dysfunktion des GABA Systems eine wichtige Rolle in der Pathogenese
der Panikstörung spielt. Neben Veränderungen in der
GABA-A-Rezeptor Bindungskapazität wird ursächlich insbesondere
eine Reduktion der kortikalen GABA Konzentration vermutet.
Methode: Ein gezielter Agonismus am GABA-A-Rezeptor durch
selektive Verstärkung der GABAergen Neurotransmission ist daher
ein vielversprechender Ansatz bei der Entwicklung neuer pharmakologischer
Therapiestrategien. Sowohl die Hemmung des Abbaus
von GABA durch Bindung der GABA-Transaminase durch Vigabatrin
als auch die Blockade des GABA-Transporters GAT-I führen
zur verstärkten Verfügbarkeit von GABA im synaptischen Spalt.
Insofern sind neben antikonvulsiven auch anxiolytische Effekte
denkbar. Unsere Untersuchungen zeigen, dass selektiv GABAerge
Antiepileptika anxiolytische Eigenschaften sowohl im Panik-Challenge-Paradigma
mit Cholecystokinin-Tetrapeptid (CCK-4) als
auch in der klinischen Behandlung von Panikpatienten zeigen. Darüberhinaus
zeigt sich, dass Tiagabin auch zu günstigen Veränderungen
der Konzentrationen des GABA-A Rezeptor modulierenden
neuroaktiven Steroids Tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC)
führt. Im Gegensatz zur günstigen Wirkung auf Panikattacken zeigt
sich keine signifikante Wirkung auf allgemeines Angstgefühl.
Diskussion / Ergebnisse: Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass
die Strategie der selektiven Verstärkung der GABAergen Neurotransmission
eine mögliche neuartige Perspektive in der Pharmakotherapie
der Panikstörung darstellt.
002
Funktionelle Neuroanatomie experimentell induzierter Panik und
GABAerger Behandlungstrategien
Daniela Eser (LMU München, Klinik für Psychiatrie)
G. Leicht, A. Länger, S. Karch, C. Mulert, R. Rupprecht
Einleitung: Die experimentelle Panikattackenprovokation bietet
172
die Möglichkeit, neurobiologische Ursachen der Panikstörung unter
kontrollierten Bedingungen zu untersuchen. Unter einer Vielzahl
verfügbarer Provokationssubstanzen erfüllt Cholezystokinin-
Tetrapeptid (CCK-4) die Kriterien eines idealen Panikogens.
CCK-4 induziert sowohl bei Patienten mit Panikstörung als auch
bei gesunden Probanden Panikattacken und gilt heutzutage als zuverlässiges,
valides und sicheres Modell zur Untersuchung pathophysiologischer
Ursachen der Panikstörung. Die Untersuchung
von der funktionellen Neuroanatomie CCK-4 induzierter Paniksymptome
kann dabei zu einer weiteren Aufklärung der Entstehung
von Angstattacken beitragen. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt
werden, dass CCK-4 induzierte Panikattacken mit einer signifikanten
Aktivierungen angstrelevanter Gehirnregionen einhergehen,
wobei insbesondere eine Interaktion zwischen anteriorem
cingulären Cortex (ACC) und Amygdala relevant ist. In einem weiteren
Projekt wurde der Frage nachgegangen, ob eine Vorbehandlung
mit Alprazolam zu einer Reduktion der Auftretenswahrscheinlichkeit
und der Intensität experimentell mittels CCK-4
induzierter Panikattacken bei gesunden Probanden führt und mit
einer Veränderung der CCK-4 induzierten Aktivierungsmusters
einhergeht.
Methode: In einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten
Studie wurden 24 gesunden Probanden einer Panikattackenprovokation
mittels CCK-4 unterzogen und simultan
fMRT-Daten erhoben. Bei 16 Probanden, die auf Verabreichung
von CCK-4 mit einer Panikattacke reagierten, wurde die Attackenprovokation
nach 5 und 10 Tagen wiederholt und die experimentelle
Paniksymptomatik durch vorausgehende, Behandlung mit
Alprazolam moduliert.
Diskussion / Ergebnisse: CCK-4 führte zu einem deutlichen Anstieg
der Angstsymptomatik und zu einem signifikanten Anstieg
der Herzfrequenz. Nach Vorbehandlung mit Alprazolam konnte
eine Abnahme panikassozierter Aktivierungsmuster verzeichnet
werden. Damit konnte erstmals funktionell der Einfluss von Alprazolam
auf CCK-4 induzierte Aktivierungsmuster dargestellt werden,
wobei diese Ergebnisse Aufschlüsse über die Entstehungsmechanismen
von Angstattacken, sowie über die Wirkungsweise von
Benzodiazepinen zu lassen.
003
Neurosteroid-Modulatoren als neue Anxiolytika
Rainer Rupprecht (LMU München, Klinik für Psychiatrie)
D. Eser, G. Rammes, T. Baghai, C. Schuele, K. Kucher
Benzodiazepine sind rasch wirksame und effektive Anxiolytika. Allerdings
sind bei längerfristiger Anwendung die Toleranzentwicklung
sowie die Entwicklung einer Entzugssymptomatik problematisch.
Daher sind mittlerweile Antidepressiva, z. B. SSRI oder SNRI,
Mittel der Wahl in der Therapie von Angststörungen. Allerdings
wirken diese erst nach mehreren Wochen anxiolytisch. Insofern
sind neue Anxiolytika mit raschem Wirkungseintritt ohne die bekannten
Nebenwirkungen der Benzodiazepine wünschenswert.
3α-reduzierte neuroaktive Steroide sind starke positive allosterische
Modulatoren von GABAA-Rezeptoren. Sie wirken im Tiermodell
anxiolytisch. Ferner finden sich erniedrigte Konzentrationen
während experimentell induzierter Angstattacken bei Patienten
mir Panikstörung. XBD173 ist ein Ligand für das Translokator-
Protein 18 kDa. Wir konnten zeigen, dass dieser Ligand zu einer
Neusynthese von 3α-reduzierten neuroaktiven Steroiden führt und
über diesen Mechanismus die GABAerge Neurotransmission im
Cortexgewebe der Maus verbessert. XBD173 wirkte in Tiemodellen
rasch anxiolytisch ohne Toleranzentwicklung. Ferner konnten wir
zeigen, dass XBD173 auch in der Lage war, das durch Laktat und
CCK-4 ausgelöste Angstverhalten bei der Ratte zu antagonisieren.
In einer ersten „proof of concept“ Studie anhand des CCK-4 Modells
bei gesunden Probanden konnten wir erstmals eine axiolyti-