Psychische Erkrankungen in der Lebensspanne ... - DGPPN

Topic 1 G Organische psychische Störungen, Demenz, F0 // Organic mental disorders, dementia, F0
002
Biomarker- und Surrogatemarker in klinischen Studien bei Alzheimer
Demenz: Unter welchen Umständen können sie aus Sicht
der Regulatoren klinische Endpunkte ersetzen?
Karl Broich (BfArM, Bonn)
L. Rems
Für eine Vielzahl von Erkrankungen werden klinische Prüfungen
zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels
durchgeführt, die eine große Anzahl von Patienten und
oft eine sehr lange Beobachtungszeit erfordern bis die präspezifizierten
harten klinischen Studienendpunkte eine abschliessende
Nutzen-Schaden-Bewertung aus regulatorischer Sicht ermöglichen.
Diesen methodischen Anforderungen steht das Bemühen gegenüber,
den Patienten möglichst frühzeitig neue Therapieoptionen zu
eröffnen, dies gilt gerade auch bei der Alzheimer-Demenz. In den
letzten Jahren ist dadurch das Interesse bei allen an der Arzneimittelentwicklung
beteiligten Akteuren gestiegen, durch den breiteren
Einsatz von Biomarkern die Arzneimittelentwicklung und die Zeit
bis zur Zulassung zu verkürzen. Der Einsatz von Biomarkern und
die Bewertung so gewonnener Studienergebnisse im Rahmen der
Arzneimittelentwicklung ist dabei für Regulatoren nicht neu, sie
werden schon heute z. B. zur besseren Charakterisierung von Studienpopulationen,
in „proof of concept“-Studien oder zur Dosisfindung
eingesetzt. In konfirmatorisch angelegten Studien zum
Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels
gründen Zulassungsbehörden ihre Bewertung aber wenn möglich
grundsätzlich auf klinisch etablierte und für die Behandlung eines
Patienten relevante Studienendpunkte, wenn dies mit einem vertretbaren
Aufwand möglich und erreichbar ist. Eine Arzneimittelzulassung
basierend auf einem Biomarker als Surrogatendpunkt
für den harten klinischen Endpunkt stellt daher zwar weiterhin
eher die Ausnahme dar, andererseits unterstützen aber auch die
Zulassungsbehörden Aktivitäten, die erforderlichen methodischen
Fortschritte zu initiieren und Biomarker als mögliche Surrogatendpunkte
für konfirmatorisch angelegte klinische Prüfungen weiterzuentwickeln
(z. B. „innovative drug development activities“ der
EMEA-Think-Tank Group; „critical path initiative“ der FDA). Der
regulatorische Kontext zum Einsatz von Biomarkern als Surrogatendpunkt
in klinischen Prüfungen, deren Definition und deren
mögliche Vor- und Nachteile wird speziell am Beispiel der Alzheimer-Demenz
dargelegt.
003
Biologische Blut und Liquor-Marker für die Alzheimer Krankheit:
Anwendung in klinischen Studien / Alzheimer’s disease biomarkers
from blood and CSF: implementation in clinical treatment trials
Harald Hampel (Discipline of Psychiatry, Trinity Center for Health
Sci., Dublin, Irland)
Introduction: The pathophysiologic process of Alzheimer‘s disease
(AD) is thought to begin long before symptoms develop. Existing
therapeutics improve symptoms, but increasing efforts are being
directed toward the development of therapies to impede the pathologic
progression. Although these medications must ultimately demonstrate
efficacy in slowing clinical decline, there is a critical need
for biomarkers that will aid early preclinical and clinical detection
and patient characterisation, stratify pre-clinical and clinical patient
populations for trials, indicate whether a candidate diseasemodifying
therapeutic agent is actually altering the underlying degenerative
process. Knowledge of AD is rapidly advancing, thus the
NINCDS-ADRDA criteria diagnostic criteria currently used may
need revision and updating. Whereas sensitivity has been shown
very good to excellent, specificity has been much lower. Revised
criteria are being suggested by the field and discussed in the APA
DSM-V and WHO ICD-11 working groups. In particular, the implementation
of neurobiological criteria to the classical descriptive
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symptomatic criteria may aid to earlier and more accurate characterisation
of AD patients.
Discussion / Results: Neurobiological measures derived from blood,
plasma and CSF closely related to pathophysiological, neuropathological
and clinical data, such as microvasculature regulat ing protein
dysbalance, hyperphosphorylation of tau protein, the amyloidogenic
pathway will be discussed with emphasis on their current
implementation in AD treatment trials. As this work has considerably
matured, it has become clear that biomarkers may serve a
variety of clinical functions in an early clinical, pre-clinical, presymptomatic
detection of patients. There is an urgent need for a
harmonized collaborative effort between stakeholders in academic
research, industry and regulatory authorities for the establishment
of worldwide standards and networks for the identification and validation
of biomarker candidates. Qualified biomarkers in clinical
trials are needed to monitor safety, enrich the population of responders
and provide pre-symptomatic surrogate and efficacy measures
for labeling as „disease modifiers“.
004
Neue Bildgebungsverfahren zum Therapiemonitoring und Responsprädiktion
bei Alzheimer Demenz
Frank Jessen (Universitätsklinikum Bonn, Psychiatrie und Psychotherapie)
Ein Surrogatemarker im Rahmen der Therapieentwicklung der
Alzheimer Krankheit sollte mit der durch die Therapie erreichten
klinischen Veränderung korrelieren und den Behandlungserfolg
voraussagen. Aus dem Bereich der bildgebenden Verfahren sind
die strukturelle MRT, FDG-PET und Amyloid-PET Kandidaten für
Surrogatemarker. Darüber hinaus sind biochemische Veränderungen,
gemessen mit der MR-Spektroskopie und Blutflussveränderungen
gemessen mit der Arterial Spin Labeling (ASL) MRT sensitiv
für Behandlungseffekte. In dem Beitrag wird ein Überblick über
den aktuellen Stand der der genannten Verfahren in der Therapieforschung
zur Alzheimer Demenz gegeben.
Samstag, 28. 11. 2009, 08.30 – 10.00 Uhr, Saal Hong Kong
S-142 Symposium
Ergebnisse der Langzeitbeobachtungen von Diagnostik- und Therapiestudien
Vorsitz: I. Heuser (Berlin), J. Kornhuber (Erlangen)
001
Neurochemische Frühdiagnostik kognitiver Störungen im Liquor
Jens Wiltfang (Universität Duisburg-Essen, Psychiatrie und Psychotherapie)
Für die Entwicklung dringend benötigter krankheitsmodifizierenden
Ansätze für die Therapie der Alzheimer Demenz (AD), gewinnt
eine präklinische Positivdiagnostik der drohenden AD zunehmend
an Bedeutung. Bei entsprechend früher Behandlung
könnten sich die Therapieerfolge der AD, die mehrere Jahre vor
Auftreten des vollen demenziellen Syndroms bereits präklinisch
molekular-diagnostisch nachweisbar ist, entscheidend verbessern.
In diesen frühen präklinischen Stadien ist der irreversible Neuronenverlust
noch vergleichsweise gering. Neurochemische Korrelate
der molekularen Pathophysiologie der AD sind erhöhte Konzentrationen
von Tau und seinen phosphorylierten Formen (p-tau) sowie
erniedrigte Aβ1-42 Konzentration im lumbalen Liquor, die in zahlreichen
multizentrischen Studien bei mehreren tausend Patienten
die Diagnosestellung der AD signifikant unterstützen konnten, wo-