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BOSENTÁN
Mecanismo de acción El bosentán actúa como un antagonista competitivo y
bloquea los receptores de endotelina en endotelio y músculo liso vascular. La
estimulación de los receptores de endotelina se vincula con vasoconstricción y
proliferación (Nota: los pacientes con HAP tienen concentraciones tisulares
pulmonares y plasmáticas elevadas de endotelina). Aunque el bosentán bloquea los
receptores tanto ET A como ET B, la afinidad es un poco más alta para el subtipo A. En
estudios clínicos bosentán aumentó de manera importante el índice cardiaco y
disminuyó la presión de la arteria pulmonar, la resistencia vascular pulmonar y ia
presión media de la aurícula derecha. Se observó mejoría de los síntomas de HAP y
la capacidad para el ejercicio, así como disminución del ritmo de deterioro clínico.
Farmacocinética
Distribución: se desconoce si se excreta en la leche materna; no se distribuye en los
eritrocitos; V d: adultos: 18 L
Unión a proteínas: > 98% (sobre todo a albúmina)
Metabolismo: extenso en hígado a través de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del
citocromo P450, en tres metabolitos (uno tiene actividad farmacológica y puede ser
responsable de 10 a 20% de su efecto farmacológico); las concentraciones
plasmáticas de estado estable son 50 a 65% de las obtenidas después de una
dosis única (es muy probable que se deba a autoinducción de enzimas hepáticas);
el estado estable se logra en el transcurso de tres a cinco días
Biodisponibilidad: 50%
Vida media: personas sanas: 5 h; ia vida media puede prolongarse en HAP porque
su área bajo la curva es dos veces mayor en adultos con HAP que en personas
sanas
Tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima: oral: 3 a 5 h
Eliminación: excreción biliar; < 3% se excreta en la orina
Dosificación usual Oral:
Lactantes y niños: la información disponible es escasa; varios estudios pediátricos
utilizaron las siguientes dosis, basadas en el peso corporal en pacientes hasta de
nueve meses de edad (véase Barst, 2003; Rosenzweig, 2005; Ivy, 2004):
< 10 kg (sólo se reportaron tres pacientes; véase Rosenzweig, 2005): inicial: 15.6
mg diario durante cuatro semanas; aumentar hasta la dosis de mantenimiento de
15.6 mg dos veces al día; Nota: con base en la extrapolación de las dosis de
estudio utilizadas por Barst, 2003, se recomiendan las siguientes para pacientes
< 10 kg: inicial: 1 a 2 mg/kg dos veces al día durante cuatro semanas; aumentar
hasta la dosis de mantenimiento de 2 a 4 mg/kg dos veces al día (Villanueva,
2006)
10 a 20 kg: inicial: 31.25 mg diarlos por cuatro semanas; aumentar hasta la dosis
de mantenimiento de 31.25 mg dos veces al día
> 20 a 40 kg: inicial: 31.25 mg dos veces al día durante cuatro semanas; aumentar
hasta la dosis de mantenimiento de 62.5 mg dos veces al día
> 40 kg: inicial: 62.5 mg dos veces al día durante cuatro semanas; aumentar hasta
la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día
Nota: un estudio pediátrico más pequeño con siete pacientes de 1.5 a 6.4 años
(promedio: 3.8 años) empleó una dosis inicial de 1.5 mg/kg/día divididos en una
a tres dosis/día (en cápsulas) durante cuatro semanas; éstas se aumentaron
hasta una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día (véase Gilbert, 2005)
Adolescentes > 12 años y < 40 kg: recomendaciones del fabricante: inicial y de
mantenimiento: 62.5 mg dos veces al día
Adultos: inicial: 62.5 mg dos veces al día durante cuatro semanas; aumentar hasta
una dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día; adultos < 40 kg debe
mantenerse en 62.5 mg dos veces al día
Nota: las dosis > 125 mg dos veces al día no proporcionan beneficio suficiente para
compensar el aumento de riesgo de lesión hepática. Cuando se suspende ei
tratamiento, debe considerarse una reducción en la dosis de 62.5 mg dos veces al
día durante tres a siete días (para evitar el deterioro clínico)
Ajuste de dosis en disfunción renal: no es necesario ajustar la dosis.
Ajuste de dosis en disfunción hepática: usar con cautela en pacientes con
disfunción hepática leve. Evitar su empleo en individuos con disfunción hepática
moderada o grave y en aquéllos con elevación de transaminasas séricas (> 3
veces el nivel superior normal) en la basal
Ajuste de dosis en pacientes que desarrollan elevación de las
aminotransferasas: lineamientos para adultos: Nota: si se presenta cuaiquler
elevación, sin importar el grado, acompañada de síntomas clínicos de lesión
hepática (fatiga inusual, náusea, vómito, dolor abdominal, fiebre o ictericia) o
bilirrubina sérica > 2 veces el límite superior normal, debe suspenderse el
tratamiento
AST/ALT> 3 veces pero < 5 veces el límite superior normal; confirmar la elevación
con una prueba adicional; si ésta la confirma, reducir la dosis o interrumpir el
tratamiento. Vigilar los niveles de transaminasas por lo menos cada dos
semanas. El tratamiento puede continuarse o reiniciarse después de volver a los
(Continúa)