LAWRENCE_EDITABIL

352 Chirurgie generală şi specialităţi chirurgicale
mai mici din fiecare, menţinând în acelaşi timp un nivel
adecvat de imunosupresie (Tabelul 21-6).
Agenţi farmacologici
Agenţii farmacologici pot fi clasificaţi drept: corticosteroizi,
inhibitori ai calcineminei, inhibitori ai metabolismului nucleotidic,
inhibitori ai proteinei TOR (ţinta rapamicinei) sau
agenţi care induc depleţie limfocitară sau blocanţi ai receptorilor.
Cei mai frecvent utilizaţi agenţi imunosupresori sunt
corticosteroizii (prednison, metilprednisolon). Aceşti compuşi
sunt utilizaţi pentru a asigura imunosupresia de întreţinere
şi, în doze mai mari, penhu a trata rejetul. Glucoc01iicoizii
se leagă de un receptor citosolic care se h·anslochează în
nucleu, unde se leagă de secvenţele de reglare a ADN-ului.
Glucocorticoizii scad transcripţia citochinelor cheie. Steroizii
sunt limfolitici - ucid celulele T şi B şi inhibă eliberarea
interleukinei-1 din macrofage. Prednisonul este cel mai
frecvent preparat steroidian utilizat în transplant. Steroizii
sunt adminish·aţi iniţial la doze mari intravenos în timpul
intervenţiei chirurgicale de transplant şi apoi cronic după
transplant. Complicaţiile utilizării steroizilor sunt variabile şi
includ dispepsie, cataractă, osteonecroză, sindrom Cushing,
acnee, fragilitate capilară şi intoleranţă la glucoză. Având
în vedere efectele secundare setru1ificative ale terapiei cu
steroizi, există multe protocoale care evită steroizii sau îi
reh·ag precoce în perioada post-transplant.
Ciclosporina (CsA, Sandinunune, Neoral şi Gen-graf)
şi tacrolimus (Prograf, Advagrat) sunt inhibitori ai calcineurinei.
Aceasta inhibă expresia mai multor gene implicate
în activarea şi proliferarea celulelor T, inclusiv IL-2 şi alte
limfokine. CsA se leagă de o imunofilină citoplasmatică
numită ciclofilină, producând astfel un complex care inhibă
calci neurina, o fosfatază sensibilă la calciu. In cele din unnă
previne proliferarea şi maturizarea celulelor T citotoxice care
provoacă respingerea grefei. Tacrolimus (FK506, Prograt)
este un antibiotic macrolidic. Mecanismul său de acţiune
este similar cu cel al ciclosporinei (inhibând producţia
de interleukină-2 şi alte citokine), cu excepţia faptului
că se leagă de proteina care leagă FK. Este mai puternic
decât ciclosporina şi este acum inhibitorul calcineurinei
utilizat în mod predominant în SUA. Se utilizează pentru
imunosupresia de întreţinere în combinaţie cu azatioprină
sau micofenolat de mofetil şi uneori steroizi. Ambii agenţi
provoacă nefrotoxicitate dependentă de doză, hipertensiune
arterială, h·emor şi hiperkaliemie. Ciclosporina poate provoca
hiperlipidemie, hipernricemie, hepatotoxicitate, hiperplazie
gingivală şi hirsutism. Tacrolimus poate provoca intoleranţă
la glucoză şi alopecie. Nivelurile minime de ciclosporină şi
tacrolimus sunt monitorizate de rutină pentru a asigura un
beneficiu terapeutic maxim şi pentru a minimiza complicaţiile.
Deoarece ambii inhibitori ai calcineurinei sunt metabolizaţi
în ficat de sistemul citocromului P450, boala hepatică
şi medicamentele care interacţionează cu sau sunt metabolizate
competitiv de acest sistem ar trebui să fie monitorizate
îndeaproape penh·u efectele asupra nivelului şi toxicităţii
medicamentelor, precum şi asupra propriilor toxicităţi.
Exemple de astfel de medicamente sunt barbiturice, fenitoină,
antifungice imidazolice, antibiotice macrolide şi rifampicină.
Azatioprina (lmuran) este un antimetabolit. Este metabolizat
în forma sa activă, 6-mercaptopurină, de căh·e ficat. Acţionează
în principal pentru a inhiba sinteza acidului nucleic. Prin
turnare, este un agent relativ nespecific şi afectează toate
celulele care se reproduc în corp. Efectul său secundar major
este supresia măduvei osoase manifestată prin leucopenie
şi trombocitopenie. Aceste efecte sunt dependente de doză.
Alte reacţii adverse includ boala hepatică veno-ocluzivă,
atiralgiile, pancreatita şi aplazia celulelor roşii. Este utilizat
penh·u imunosupresia iniţială, dar nu pentru a trata direct
rejetul. Se foloseşte întotdeauna cu alte imunosupresoare.
Recent, acesta a fost în mare parte înlocuit de acid micofenolic
sau micofenolat de mofetil (MMF).
MMF (CellCept) şi acidul micofenolic sunt inhibitori
reversibili, necompetitivi, ai inozitol-monofosfat dehidrogenazei
(enzima necesară penh·u a convetii inozina monofosfat
în guanozină mono fosfat) şi este un antimetabolit specific al
celulelor T şi B. Deoarece numai limfocitele necesită sinteza
de novo a monofosfatului de guanozină, aceşti agenţi inhibă
profund funcţia celulelor T şi B. Aceste medicamente sunt
utilizate în asociere cu steroizi şi ciclosporină sau tacrolimus
penhu terapia de înh·eţinere. Aceşti compuşi sunt deosebit
de eficienţi în populaţiile de primitori care prezintă un risc
ridicat de rejet ( ex. afro-americani, copii, pacienţi transplantaţi
anterior). Efectele lor secundare majore sunt intoleranţa
gastro-intestinală şi supresia măduvei osoase.
Sirolimus sau rapamicina (Rapamune) şi everolimus
(Zo1tress) sunt antifungice macrolide care interferează cu
căile de se1ru1alizare inh·acelulară ale expansiunii clonale
dependente de IL-2 a limfocitelor T activate. La fel ca inhibitorii
calcineurinei, aceştia se leagă de o proteină de legare a
citoplasmei (FKBP). Ligandul cuplează o proteină, mTOR, o
kinază reglatoare cheie, care, odată inhibată, reduce proliferarea
celulară dependentă de citokine. Sirolimus este utilizat
ca agent adjuvant în combinaţie cu prednison şi inhibitori ai
calcineurinei. Efectele secundare majore par a fi afectarea
vindecării plăgilor, mielosupresia şi hiperlipidemia. Există,
de asemenea, dovezi ale toxicităţii pulmonare, proteinuriei
şi ulcerelor orale dureroase. Sirolimus a fost asociat cu un
risc crescut de tromboză a a1ierei hepatice şi pierderea grefei
după transplant hepatic. Everolimus nu are această asociere
şi poate reduce riscul de reapariţie a carcinomului hepatocelular
după transplantul de ficat pentru această indicaţie.
Agenţi biologici
Agenţii biologici sunt fie sernri policlonale, fie monoclonale
care sunt preparate prin imunizarea unui animal (ex. cal,
iepure, şoarece şi şobolan) cu limfocite umane sau anticorpi
împoh·iva unor receptori celulari specifici. Globulina
antitimocitară a serurilor policlonale (timoglobulină) şi
globulina antilimfocitară (ATGAM) sunt benefice atunci
când sunt utilizate ca terapie de inducţie în primele 1 sau 2
săptămâni de terapie pentru primitorii de organe solide sau
penh·u h·atarea respingerii celulare acute. Agenţii de inducţie
sunt administraţi în perioada precoce peri transplant pentru a
reduce riscul de rejet acut şi, eventual, de întârziere a funcţionării
grefei. Aceşti agenţi sunt, în general, adminish·aţi
pacienţilor cu risc imunologic ridicat şi acelor pacienţi la
care administrarea de steroizi este oprită precoce. Aceste
preparate se administrează de obicei intravenos şi nu sunt
utilizate niciodată pentru terapia de întreţinere. Anticorpii
monoclonali au fost preparaţi împotriva diferiţilor receptori
ele suprafaţă celulară de pe celula T şi sunt direcţionaţi
împotriva subgrnpurilor specifice de celule T, nu împotriva
întregii populaţii de celule T sau B. Unul dintre prin1ii anticorpi,
OKT3, este îndreptat împotriva receptorului CD3